Clinical psychoneuroendocrinology (PNE) focuses on identifying dysregulations of the biological stress system in mental disorders, with major depressive disorder (MDD) being one of the most extensively studied. Various studies in MDD samples have demonstrated dysregulations in both arms of the biological stress system, which consists of the autonomic nervous system (ANS), and the hypothalamus pituitary adrenal (HPA) axis, primarily pointing to chronic hyperactivity. However, results are not unequivocal with some researchers reporting stress system hypoactivity in MDD samples. One explanation for these contradictory findings is the substantial methodological heterogeneity in the assessment of stress system markers such as salivary alpha-amylase, and cortisol. These methodological issues pose a significant challenge for clinical PNE, particularly since there appears to be a disconnection affecting the implementation of insights gained from basic research on reliable stress marker assessment in the clinical field. This highlights the need for practical advice on standardization measures and reporting transparency to reduce heterogeneity. These issues are particularly relevant for the investigation of PNE mechanisms of change during psychotherapy. In MDD, the relationship between treatment response and biological stress system regulation has not been established yet. More specifically, it is unclear whether potential pre-intervention dysregulations of the stress system might be alleviated in MDD patients benefiting from psychotherapeutic treatment, compared to patients who do not benefit. A particularly promising approach could be the investigation of single symptom trajectories, as opposed to aggregate symptom scores. Particularly in MDD, aggregate scores often mask divergent symptom manifestations (e.g., insomnia vs. hypersomnia), which may have fundamentally different biological underpinnings. This PhD thesis aims to address the issues outlined above. First, I will present two overview papers, which summarize the current state of psychotherapy PNE research (Chapter two) and offer insights on which cortisol assessment strategies PNE experts consider essential to obtain reliable data (Chapter three). The results of the expert ratings aided in creating the Cortisol Assessment List (CoAL), a weighted instrument to designed to document cortisol assessment strategies prospectively or evaluate cortisol data quality retrospectively, which is also presented in Chapter three. The following two chapters investigate neuroendocrine correlates of treatment response to an internet-based intervention for mild to moderate depression. The results of the first study (Chapter four) show that the pre-intervention diurnal alpha-amylase slope predicted treatment response according to an overall depression score, with nonresponders exhibiting a steeper increase throughout the day. This indicates pre-intervention ANS hyperactivity in these participants. Furthermore, we found an association between the trajectory of subjective sleep quality and the cortisol awakening response (CAR), which I present in Chapter five. At pre-intervention, MDD patients with poor sleep quality exhibited a blunted CAR, compared to MDD patients with better sleep quality. Responder analyses demonstrated that participants with a marked pre-post improvement in long-term sleep quality also showed a significant pre-post increase in the CAR. These results indicate a change-sensitive association between a single symptom of MDD and the biological stress system. In conclusion, papers one and two form an overview cluster with a methodological focus on stress marker assessment in clinical research. They provide the reader with practical advice regarding reliable data collection in clinical PNE. These recommendations form the basis of papers three and four focusing on the association between treatment response and changes in the biological stress system in MDD. Hence, while the methodological cluster enables the transfer of insights from basic research to the clinical field, the clinical cluster demonstrates the feasibility of such an approach. Furthermore, the results of the clinical cluster show an association between psychotherapeutic treatment response and the biological stress system, especially for subjective sleep quality. The meaning of theses results for PNE as a research field and implications for future research are discussed in the final section of this PhD thesis.
Klinische Psychoneuroendokrinologie (PNE) ist ein Wissenschaftsfeld, welches die Identifikation von Dyregulationen des biologischen Stresssystems bei psychischen Störungen untersucht, wobei die depressive Störung eine der meist untersuchten darstellt. Verschiedene Studien haben Dysregulationen in beiden Armen des biologischen Stresssystems gezeigt, bestehend aus dem autonomen Nervensystem (ANS) und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren Achse (HHNA). Diese weisen überwiegend in Richtung einer Hyperaktivität. Dennoch sind die Ergebnisse nicht eindeutig, da andere Wissenschaflter:innen Hypoaktivität des Stresssystems bei depressiven Patienten berichten. Eine Erklärung für diese widersprüchlichen Ergebnisse ist die beträchtliche methodologische Heterogenität in Bezug auf die Erhebung von Stressmarkern, wie beispielsweise Speichel-Alpha-Amylase und Kortisol. Diese methodologischen Probleme stellen eine signifikante Herausfoderung für die klinische PNE dar, insbesondere weil hier eine Unterbrechung des Informationsflusses vorhanden zu sein scheint, welche verhindert, dass Erkenntnissen der Grundlagenforschung in die klinische Feldforschung übertragen werden. Dies hebt die Notwendigkeit praktischer Hilfestellungen für Standardisierungsmaßnahmen und transparente Berichterstattung hervor, um die Heterogenität zu reduzieren. Dies ist besonders für die Untersuchung psychoneuroendokrinologischer Veränderungsmechanismen im Rahmen von Psychotherapie relevant. Es ist bisher nicht geklärt, wie Behandlungserfolg und das biologische Stresssystem bei der depressiven Störung miteinander in Beziehung stehen. Genauer gesagt ist unklar, ob sich im Verlauf einer psychotherapeutischen Intervention potenzielle Dysregulationen bei Teilnehmenden lindern, welche von der Behandlung profitieren, im Vergleich zu Teilnehmenden, die nicht profitieren. Ein besonders vielversprechender Ansatz könnte dabei die Untersuchung einzelner Symptomverläufe darstellen, im Gegensatz zu der aggregierten Symptomanalyse. Insbesondere bei der depressiven Störung könnten aggregierte Summenwerte divergierende Symptomausprägungen maskieren (z.B. Insomnie gegenüber Hypersomnie), welche potenziell grundlegend unterschiedliche biologische Manifestationen haben. Diese Dissertation zielt darauf ab, die Problemstellungen, welche hierüber dargelegt wurden zu addressieren. Hierzu werde ich zunächst zwei Übersichtsartikel präsentieren, welche den aktuellen Forschungsstand psychotherapeutischer PNE zusammenfassen (Kapitel zwei) und einen Überblick darüber geben, welche Kortisol Messtrategien von Expert:innen als essenziell angesehen werden. Die Ergebnisse der Expert:innenbefragung resultierte in der Erstellung der Cortisol Assessment List (CoAL), einem gewichteten Instrument zur prospektiven Dokumentation von Kortisol Messstrategien oder der retrospektiven Evaluation von Kortisol Datenqualität, welche ebenfalls in Kapitel drei vorgestellt wird. Die zwei folgenden Kapitel untersuchen neuroendokrine Korrelate von Behandlungserfolg im Verlauf einer internet-basierten Intervention für leicht- bis mittelgradige Depression. Die Ergebnisse der ersten Studie (Kapitel vier) zeigen, dass der tägliche Anstieg von Alpha-Amylase, die sogenannte diurnal slope, Behandlungserfolg, gemessen anhand eines aggregierten Depressionsscores, vorhersagte. Hierbei zeigten Non-responder einen stärkeren Alpha-Amylase Anstieg über den Tag. Dies weist auf prä-interventions ANS Hyperaktivität bei diesen Teilnehmenden hin. Des Weiteren fanden wir eine Assoziation zwischen dem Verlauf subjektiv wahrgenommener Schlafqualität und der Kortisol Aufwachreaktion (KAR), welche ich in Kapitel fünf vorstelle. Dabei zeigten Teilnehmende mit schlechter Schlafqualität vor Behandlungsbeginn eine abgestumpfte KAR, verglichen mit Teilnehmenden mit besserer Schlafqualität. Die Responder-Analysen wiesen auf, dass Teilnehmende, welche im Behandlungsverlauf einen deutlichen Anstieg der Schlafqualität verzeichneten auch eine signifikante Steigerung der KAR erkennen lassen. Diese Ergebnisse weisen auf eine veränderunssensitive Assoziation zwischen Einzelsymptomen der depressiven Störung und dem biologischen Stresssystem hin. Zusammenfassend formen Papers eins und zwei ein Überblickscluster mit methodischem Fokus auf Stressmarkererhebung im Rahmen klinischer Forschung. Sie bieten den Leser:innen praktische Hilfestellung in Bezug auf die reliable Datenerhebung im Rahmen der klinischen PNE. Diese Empfehlungen formen die Basis der Papers drei und vier, welche den Fokus auf die Assoziation zwischen Behandlungserfolg und Veränderungen des biologischen Stresssystems bei der depressiven Störung legen. Während also das methodische Cluster den Transfer der Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung in die klinische Feldforschung ermöglicht, belegt das klinische Cluster die Anwendbarkeit eines solchen Ansatzes. Weiterhin zeigen die Ergebnisse des klinischen Clusters, dass es eine Assoziation zwischen psychotherapeutischer Behandlungsrespons und dem biologischen Stresssystem gibt, insbesondere in Bezug auf subjektive Schlafqualität. Die Bedeutung dieser Resultate für PNE als Wissenschaftsfeld und die Implikationen für zukünftige Forschung werden im abschließenden Kapitel der Dissertation diskutiert.
