Hintergrund: Hyperferritinämie ist bei kritisch kranken Patienten häufig zu beobachten. Da bisher wenig über die zugrunde liegenden Ursachen bekannt war, zielten die vorliegenden Analysen darauf ab, Patienten mit Hyperferritinämie zu charakterisieren und Faktoren zu identifizieren, die neben der Hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) zur Hyperferritinämie führen. Zur sicheren Unterscheidung der HLH zielt die Analyse dar-über hinaus auf die Validierung der Diagnose-Scores bei kritisch kranken Erwachsenen ab. Das übergeordnete Ziel ist somit die Verbesserung der Differentialdiagnostik in dieser Patientengruppe. Methodik: Die vorliegenden Studien sind Primär- und Sekundäranalysen einer retrospektiven Observationsstudie, die erwachsene Patienten von Januar 2006 bis August 2018 einschloss, die auf einer der Intensivstationen der Charité ─ Universitätsmedizin Berlin mindestens eine Ferritinmessung ≥ 500 μg/l hatten. Nicht-HLH-Patienten wurden nach dem Auftreten einer Sepsis bzw. eines septischen Schocks, Immunsuppression und 17 weiteren Erkrankungsgruppen klassifiziert. Es wurden Gruppenvergleiche durchgeführt und ROC-Analysen angefertigt zur Identifikation des Ferritinwertes, der am besten zwischen HLH und anderen Diagnosen unterscheiden kann. Es wurden uni-/multivariable lineare Regressionsanalysen zu Untersuchung der Differentialdiagnosen sowie ROC-Analysen zur Validierung von HLH-2004-Kriterien und HScore bei kritisch kranken Patienten durchgeführt. Ergebnisse: 2623 Patienten mit Hyperferritinämie, davon 40 Patienten mit HLH, wurden analysiert. Ein Ferritingrenzwert von 9083 μg/l eignet sich mit einer Sensitivität von 92,5% und einer Spezifität von 91,9% als Biomarker für HLH. Die multivariable lineare Regression zeigte jeweils positive Assoziationen für den maximalen Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Score, Sepsis bzw. septischen Schock, Lebererkrankung und hämatologisches Malignom mit dem maximalen Ferritinwert. Zur sicheren Unterscheidung von HLH und deren Differentialdiagnosen konnten HLH-2004-Kriterien und HScore auch für kritisch kranke Patienten validiert werden. Vier von acht erfüllten Kriterien und ein HScore von 168 eignen sich zur Diagnosestellung einer HLH. Schlussfolgerung: Hyperferritinämie ist ein geeigneter Screeningparameter für HLH. Neben der HLH müssen Sepsis bzw. septischer Schock, Lebererkrankung und hämatologische Malignome als wichtigste Differentialdiagnosen bei kritisch kranken Patienten mit Hyperferritinämie bedacht werden. Da diese Erkrankungen jeweils auch in Kombination mit HLH auftreten können, ist es bei diesen Patienten besonders wichtig, die HLH-2004-Kriterien anzuwenden. Im Anschluss an einen HLH-Ausschluss sollte eine weiterführende Diagnostik in Hinblick auf Sepsis bzw. septischen Schock, Lebererkrankung sowie hämatologische Malignome erfolgen. Diese Erkrankungen bilden das Quartett der Hyperferritinämie und erfordern aufgrund der hohen Letalität dieser Patienten eine schnelle diagnostische Abklärung.
Background: Hyperferritinemia is frequently seen in critically ill patients. Nonetheless, underlying conditions of higher ferritin levels remain unclear. Hence, the study aims for characterisation of patients with hyperferritinemia, for identification of underlying conditions of hyperferritinemia besides HLH and for validation of HLH-2004 criteria and HScore in critically ill patients. The overall aim is the improvement of differential diagnostics. Methods: The primary and two secondary analyses of a retrospective observational study which was conducted at Charité ─ Universitätsmedizin Berlin contained adult critically ill patients, who had at least one ferritin measurement ≥ 500 μg/l in one of the medical or surgical intensive care units between January 2006 and August 2018. Non HLH patients were classified into groups with sepsis or septic shock and 17 other disease groups and pre-existing immunosuppression. Groups were compared, ROC analyses were performed to identify the ferritin value best predictive for HLH, uni- and multivariable linear regression analyses were performed to investigate differential diagnoses and ROC analyses were conducted for validation of HLH-2004 criteria and HScore in the critically ill. Results: 2623 patients with hyperferritinemia were included in the analyses, 40 of them had HLH. Ferritin values of 9083 μg/l were best predictive for HLH with sensitivity of 92,5% and specificity of 91,9%. Univariable linear regression analysis preselected factors for the following multivariable linear regression analysis in order to identify differential diagnoses besides HLH. The multivariable analysis revealed positive associations of maximum SOFA score, sepsis, septic shock, liver disease (except hepatitis), and hematological malignancy with maximum ferritin levels. HLH-2004 criteria and HScore could be validated for a safe differentiation of HLH in critically ill. Four out of eight criteria and HScore of 168 are suitable for HLH diagnosis. Conclusion: Hyperferritinemia can be used as a biomarker for HLH. Sepsis, septic shock, liver disease and hematological malignancy are the main drivers of hyperferritinemia in critically ill patients besides HLH. As these conditions also occur in conjunction with HLH, these patients need special consideration and the application of HLH-2004 criteria. The exclusion of HLH should be followed by a further diagnostic workup in terms of sepsis or septic shock, liver disease and hematological malignancy. These four diagnoses combine into the quartet of hyperferritinemia and require prompt evaluation because of increased mortality in patients with hyperferritinemia.
