Hintergrund Etwa ein Drittel der Morbus Crohn (MC) Erkrankten sprechen auf eine Behandlung mit TNF-Antikörpern nicht an. Prädiktoren werden zur prätherapeutischen Selektion geeigneter Patient*innen benötigt. Unsere Vorstudie zeigte, dass die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von MC Patient*innen nach einer Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS) unterschiedlich viel Tumornekrosefaktor-α (TNF) produzieren. Eine Unterteilung in low/high TNF konnte als Prädiktor für das Ansprechen auf Infliximab bei MC verwendet werden. Triggering receptor expressed on myeloid cells 1 (TREM1) stellt ebenso einen in der Literatur beschriebenen Prädiktor dar. Ziel der vorliegenden Arbeit war der Vergleich dieser beiden Prädiktoren neben weiteren klinischen und experimentellen Parametern für das Ansprechen auf Adalimumab.
Methodik Patient*innen mit gesichertem MC und Indikation zur Adalimumab-Behandlung in der Klinik für Gastroenterologie am Campus Benjamin Franklin der Charité Berlin wurden in die Studie eingeschlossen. Zu Baseline sowie nach 6 und 12 Wochen wurde die Krankheitsaktivität klinisch mittels Harvey-Bradshaw-Index (HBI), Crohn’s disease activity index und laborchemisch (C-reaktives Protein, Leukozyten, Calprotectin) ermittelt. Vor Therapiestart sowie zur Woche 6 wurde eine Darmsonographie (Limberg-Score) durchgeführt. Primärer Endpunkt war das Ansprechen nach 6 Wochen definiert als ein Rückgang im HBI ≥2, ein HBI <5 bedeutete Remission. PBMCs wurden mit LPS stimuliert. Die TNF-Produktion wurde mittels enzyme-linked immunosorbent assay, weitere Zytokine mittels LEGENDPLEX™ gemessen. Die Expression von TREM1 und anderen Zielgenen wurde aus Vollblut mittels quantitativer Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion quantifiziert. Für die statistische Analyse wurde der Mann-Whitney-U-Test, der Chi-Quadrat-Test, univariate und multiple Regression angewendet. Grenzwerte wurden mittels Youden-Index bestimmt.
Ergebnisse 100% der 24 eingeschlossenen MC Patient*innen sprachen auf die Therapie an. Eine Remission erreichten hingegen nur 37,5% (n=9). Der Median der TNF-Produktion lag in der Remission-Gruppe bei 7746 pg/ml, in der non-remission-Gruppe bei 3347 pg/ml (p=0,024). Ein Grenzwert für die Unterteilung low/high TNF wurde bei 5609 pg/ml mit einer Sensitivität von 73,33% und einer Spezifität von 88,89% definiert. Das odds ratio für non-remission in der low TNF-Gruppe betrug 8,0 (95% Konfidenzintervall 1,174-54,497). Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der TREM1-Expression beobachtet. Die Expression von LILRB2 war in der non-remission-Gruppe im Vergleich zu der Remission-Gruppe signifikant niedriger (p=0,039). Die multiple Regressionsanalyse der sensitivsten Prädiktoren ergab eine area under the curve von 0,984.
Schlussfolgerung Die LPS-stimulierte TNF-Produktion ergab sich als stärkster Prädiktor, welcher in Kombination mit anderen Parametern eine Remission unter einer Adalimumab-Therapie effektiv vorhersagen kann.
Background Approximately one third of Crohn’s disease (CD) patients show a primary non-response to therapy with TNF antibodies. Clinical predictors are required for the pretreatment selection of patients. Our previous study showed that peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of CD patients produce different levels of tumor necrosis factor alpha (TNF) after stimulation with the bacterial component lipopolysaccharide (LPS). The classification of low/high TNF could be used to predict response to infliximab in CD. Triggering receptor expressed on myeloid cells 1 (TREM1) is also known in the literature as a potential predictor. The aim of this study was to compare these two predictors along other clinical and experimental parameters for response to adalimumab.
Methods CD patients starting adalimumab treatment were included in this prospective observational study in the Department of Gastroenterology Charité Campus Benjamin Franklin Berlin. Disease activity was assessed clinically (Harvey-Bradshaw-Index (HBI), Crohn’s disease activity index) and through laboratory values (C-reactive protein, leukocytes, calprotectin) at baseline, as well as in week 6 and 12. A bowel ultrasound (Limberg score) was additionally performed at baseline and week 6. Primary endpoint was response after 6 weeks defined as a decrease in HBI ≥2, HBI <5 meant remission. PBMCs were stimulated with LPS. TNF production was measured via enzyme-linked immunosorbent assay, further cytokines were measured via LEGENDPLEX™. Expression of TREM1 and other target genes was measured from whole blood via quantitative real-time polymerase chain reaction. Mann-Whitney U test, chi-squared test, univariate and multiple regression were performed for the statistical analysis. Cut-off values were defined via Youden’s index.
Results 100% of 24 included CD patients responded to adalimumab treatment according to HBI at week 6. 37,5% (n=9) patients did not reach remission after 6 weeks. Median TNF production was 7746 pg/ml in the remission group and 3347 pg/ml in the non-remission group (p=0,024). A cut-off value for the classification low/high TNF was defined at 5609 pg/ml with a sensitivity of 73,33% and a specificity of 88,89%. Odds ratio for non-remission in the low TNF group was 8,0 (95% confidence interval 1,174-54,497). There were no significant differences regarding the baseline expression of TREM1. Patients in non-remission showed a significantly lower expression of LILRB2 compared to those in remission (p=0,039). Multiple regression analysis of the most sensitive markers resulted in an area under the curve of 0,984.
Conclusion LPS stimulated TNF production was the strongest predictor for remission under adalimumab treatment. It is a promising peripheral marker, which can predict therapy response in combination with other parameters effectively.
