Die Myasthenia gravis (MG) ist die häufigste neuromuskuläre Autoimmunerkrankung, die antikörpervermittelt zu einer Störung der neuromuskulären Übertragung und klinisch zu einer belastungsabhängigen Muskelschwäche führt. Mit dem Einzug moderner Therapieoptionen eröffnen sich viele neue therapeutische Optionen für die MG. Eine verbesserte Behandlung der MG-Patient*innen ist dringend notwendig, da deren Lebensqualität und Teilhabe am Leben gerade auch im langfristigen Verlauf erheblich eingeschränkt ist. Aktuell Fehlen prädiktive Biomarkern, die nicht nur den Erkrankungsverlauf, sondern auch das individuelle Ansprechen auf die verschiedenen Therapien vorhersagen können. Im Rahmen dieser Habilitationsschrift sind die Ergebnisse meiner bisherigen Arbeiten zur Analyse von klinischen Risikofaktoren für einen schlechten MG-Verlauf sowie Biomarker-Studien zur Erfassung der Erkrankungsaktivität und möglichen Therapie-Ansprechens zusammenfassend dargelegt, welche das Ziel haben einer individualisierten Patientenversorgung näher zu kommen. Dabei konnte als klinischer Risikofaktor für einen hochaktiven Erkrankungsverlauf im Sinne der Prädiktion einer myasthenen Krise, die Erkrankungsschwere zum Diagnosezeitpunkt festgestellt werden. Mit Hilfe der Daten des Deutschen Myasthenie- Registers konnten wir zu Beginn der COVID-19 Pandemie zeigen, dass MG-Patient*innen mit einer COVID-19-Infektion und bestehender immunsuppressiver Therapie ein schlechteres Outcome gemessen an der Rate der Hospitalisation und insbesondere eine höhere, krankheitsspezifische Letalität im Vergleich zu anderen Autoimmunerkrankungen aufweisen. In Bezug auf mögliche Biomarker konnten drei Kandidaten detektiert werden: Serum Calprotectin ist ein etablierter Marker der mikrobiellen Dysbiose und korreliert mit der klinisch aktiven MG. Dieser Marker könnte daher helfen neben den klinischen Skalen, die Krankheitsaktivität zu bestimmen. Darüber hinaus unterstreicht diese Studie die pathophysiologische Bedeutung der Darm-Dysbiose für die MG und bietet die Grundlage zur weiteren Erforschung möglicher neuer modulierender Therapien des Darmmikrobioms. Serum Neurofilament light chain ist insbesondere bei der Acetylcholinrezeptor-(AChR)-Ak positiven MG deutlich erhöht und könnte als prognostischer Marker, v.a. bei hochaktiven Verläufen unter intensivierter Therapie eingesetzt werden, um eine irreversible Destruktion an der neuromuskulären Endplatte zu vermeiden. Komplementaktivierungsmarker sind bei der AChR-Ak positiven MG erhöht und sinken unter immunsuppressiver Therapie. Die Messung der Komplementaktivierung könnte daher ein möglicher prädiktiver Biomarker zur Detektion des therapeutischen Ansprechens für die AChR-Ak positiven MG darstellen.
Myasthenia gravis (MG) is the most common neuromuscular autoimmune disease that leads to an antibody-mediated disruption of neuromuscular transmission and clinically to exercise-induced muscle weakness. The advent of modern treatment options has opened many new therapeutic options for MG. Improved treatment of MG patients is urgently needed, as their quality of life and participation is considerably restricted. Currently, there is a lack of predictive biomarkers that can detect disease activity and response to therapies. This habilitation thesis summarizes the results of my previous work on the analysis of clinical risk factors for highly active MG disease course as well as biomarker studies to detect disease activity and therapy response, with the aim of coming closer to individualized patient care. The severity of the disease at the time of diagnosis was identified as the strongest predictive clinical risk factor for developing a myasthenic crisis. Using data from the German Myasthenia Registry, we were able to show at the beginning of the COVID-19 pandemic that MG patients with a COVID-19 infection and existing immunosuppressive therapy have a poorer outcome measured by the rate of hospitalization and, in particular, a higher disease-specific mortality rate compared to other autoimmune diseases. With regard to possible biomarkers, three potential candidates were identified: serum calprotectin is an established marker of microbial dysbiosis and correlates with clinically active MG. This marker could therefore help to determine disease activity in addition to the common clinical scales. Furthermore, this study underlines the pathophysiological significance of gut dysbiosis for MG and provides the basis for further research into potential new modulating therapies of the gut microbiome. Serum neurofilament light chain is particularly elevated in acetylcholine receptor (AChR)-Ak positive MG and could be used as a prognostic marker, especially in highly active MG patients under intensified therapy, to avoid irreversible destruction of the neuromuscular endplate. Complement activation markers are elevated in AChR-Ak positive MG and decrease under immunosuppressive therapy. The measurement of complement activation could therefore be a possible predictive biomarker for detecting treatment response in AChR-Ak positive MG.
