Seltene Erkrankungen haben durch ihre Vielzahl eine hohe kumulative Prävalenz. Die meisten haben genetische Ursachen. Initiativen wie das European Joint Programme on Rare Diseases und das Translate-Projekt des Nationalen Aktionsbündnisses für Menschen mit Seltenen Erkrankungen zielen auf die Verbesserung der Versorgung Betroffener. Dies erfordert neue diagnostische Verfahren in der klinischen Genetik. Next-Generation-Sequencing (NGS) bietet hier großes Potenzial, da es eine umfassende, schnelle und kostengünstige genetische Testung ermöglicht. Auch seltene, unspezifische oder unklare Symptome lassen sich durch reverse Phänotypisierung pathogenen Mutationen zuordnen. Hierfür wurden Software und Leitlinien (ACMG/AMP-Kriterien) entwickelt, die Informationen zur genetischen Diagnosestellung zusammenführen. Die phänotypische Erfassung gestaltet sich jedoch schwierig, da etwa die HPO zwar phänotypische Merkmale strukturiert beschreibt, aber für die exakte Erfassung fazialer Merkmale weniger geeignet ist. Maschinelles Sehen, wie bei DeepGestalt, kann hier unterstützen, indem es genetische Syndrome anhand von Gesichtsmerkmalen erkennt. Diese Arbeit untersucht, wie NGS und faziales NGP die Diagnostik seltener genetischer Erkrankungen verbessern können. In einem Fall konnten durch Whole-Exome-Sequencing (WES) biallelische Mutationen in DONSON bei zwei Geschwistern identifiziert werden, was die Diagnose der Erkrankung MISSLA statt einer Fanconi-Anämie ermöglichte. DeepGestalt kann die Priorisierung von Exomdaten bei seltenen Diagnosen unterstützen, hat jedoch noch Defizite in der Spezifität. Whole-Genome-Sequencing (WGS) bietet eine umfassendere Testmöglichkeit, wie der Nachweis relevanter Varianten bei Extremitätenfehlbildungen und die Identifikation von HMGB1 als neues Krankheitsgen zeigen. Zukünftig könnten NGS und faziales NGP zusammen die Diagnostik seltener genetischer Erkrankungen weiter vereinheitlichen und beschleunigen, wobei eine genauere Erfassung epigenetischer und struktureller Varianten sowie nicht-kodierender Genombereiche notwendig bleibt.
