Focal brain injury is common in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH). Intracerebral hemorrhage (ICH), early cerebral infarction (ECI) and delayed cerebral infarction are the main etiologies. They contribute to poor functional outcome. Neuroimaging is the gold standard to demonstrate the extent of cerebral damage. However, it lacks the ability of real-time neuromonitoring. Electrocorticography (ECoG) is an innovative technique that may close this gap, as it detects spreading depolarizations (SD), the electrophysiological correlate of the initial, still reversible phase of neuronal cytotoxic gray matter edema. Using serial magnetic resonance imaging (MRI) and ECoG, we studied focal brain injury in 205 patients enrolled in the prospective, diagnostic phase III study DISCHARGE-1 (Depolarizations in ISCHemia after subARachnoid hemorrhaGe-1). Volumes of ECI, ICH and delayed cerebral infarction were manually quantified on neuroimages and correlated with (i) parameters derived from ECoG recordings, (ii) parameters of proximal vasospasm derived from angiography or transcranial Doppler-sonography (TCD) and (iii) volumes of extravascular blood quantified on the initial computed tomography (CT) scan. In a pilot study on ECI, we included 23 patients of the DISCHARGE-1 cohort with rupture of an anterior communicating artery (ACoA) aneurysm. The group with frontal ECI and/or ICH were significantly more likely to show SD on ECoG compared to those patients without early frontal brain injury. In the main study DISCHARGE-1, 162 out of 180 patients demonstrated focal brain damage. On average, ECI+ICH accounted for 46±73ml of tissue loss and delayed cerebral infarction accounted for 36±80ml. The predefined 60-min cut-off for the ECoG-parameter ‘peak total spreading depolarization-induced depression duration’ (PTDDD) indicated delayed ipsilateral infarction with 76% sensitivity and 59% specificity. In a secondary analysis, a new 180-min cut-off indicated delayed ipsilateral infarction with 62% sensitivity and 83% specificity. In a sub-study, we further investigated whether SD plays a causal role in the development of delayed cerebral infarction. The statistical path analysis showed that SD mediated the detrimental effect of extravascular blood resulting in delayed cerebral infarction independently of angiographic vasospasm. This work has diagnostic and therapeutic implications. First of all, ECoG sufficiently detected focal brain injury in real-time after aSAH. The results may encourage further researchers to implement ECoG monitoring into a clinical setting. Second, the volume of delayed cerebral infarction accounted for 42.6% of the total focal brain damage. This large amount of tissue loss emphasizes the need for effective treatments targeting delayed cerebral infarction. Future therapies should not only target angiographic vasospasm but also SD to improve patient outcome.
Fokale Hirnschädigungen sind bei Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAH) häufig. Intrazerebrale Blutungen (ICH), frühe zerebrale Infarkte (ECI) und verzögerte zerebrale Infarkte sind die Hauptursachen. Sie tragen zu einem schlechten Outcome bei. Die Bildgebung ist der Goldstandard für den Nachweis von Hirnschädigungen. Allerdings ist ein Echtzeitmonitoring dadurch nicht möglich. Die Elektrokortikographie (ECoG) ist eine innovative Technik, die diese Lücke schließen könnte, da sie Spreading Depolarizations (SD) erfasst, das elektrophysiologische Korrelat der anfänglichen, noch reversiblen Phase des neuronalen zytotoxischen Ödems der grauen Substanz. Anhand von seriellen Magnetresonanztomographien (MRI) und EGoG untersuchten wir fokale Hirnschädigungen bei 205 Patienten, die an der prospektiven, diagnostischen Phase-III-Studie DISCHARGE-1 (Depolarizations in ISCHemia after subARach-noid hemorrhaGe-1) teilnahmen. Die Volumina von ECI, ICH und verzögerten zerebralen Infarkten wurden manuell auf MRT- oder Computertomographie- (CT) Bildern quantifiziert und mit (i) Parametern aus ECoG Aufzeichnungen, (ii) Parametern aus Angiographie oder transkranieller Doppler-Sonographie (TCD) und (iii) extravaskulären Blutvolumina aus der initialen CT korreliert. In einer Pilotstudie zur ECI schlossen wir 23 Patienten der DISCHARGE-1 Kohorte mit Ruptur eines Aneurysmas der Arteria communicans anterior (ACoA) ein. Die Gruppe mit frontaler ECI und/oder ICH wies im Vergleich zu den Patienten ohne frühe frontale Hirnschädigung signifikant häufiger SDs auf. In DISCHARGE-1 hatten 162 von 180 Patienten eine fokale Hirnschädigung. Im Durchschnitt entfielen 46±73ml des Gewebeverlusts auf ECI+ICH und 36±80ml auf verzögerte zerebrale Infarkte. Der vordefinierte 60-minütige Cut-off für den ECoG-Parameter "Peak total spreading depolarization-induced depression duration" (PTDDD) zeigte einen verzögerten ipsilateralen Infarkt mit 76% Sensitivität und 59% Spezifität an. In einer sekundären Analyse zeigte ein neuer 180-minütiger Cut-off einen verzögerten ipsilateralen Infarkt mit 62% Sensitivität und 83% Spezifität an. In einer weiterführenden Studie untersuchten wir, ob SDs eine kausale Rolle bei der Entwicklung von verzögerten zerebralen Infarkten spielen. Die statistische Pfadanalyse zeigte, dass SD die schädliche Wirkung von extravaskulärem Blut, die zu einem verzögerten zerebralen Infarkt führt, unabhängig von angiographischen Gefäßspasmen vermittelt. Diese Arbeit hat diagnostische und therapeutische Implikationen. Mittels ECoG konnten fokale Hirnschädigungen in Echtzeit nach aSAH erkannt werden. Die Ergebnisse könnten Forscher dazu ermutigen, die ECoG-Überwachung in den klinischen Alltag zu integrieren. Das Volumen des verzögerten Hirninfarkts machte 42.6% der gesamten fokalen Hirnschädigung aus. Diese Menge an Gewebeverlust unterstreicht die Notwendigkeit wirksamer Therapien, die auf den verzögerten Hirninfarkt abzielen. Zukünftige Therapien sollten nicht nur auf den angiographischen Vasospasmus, sondern auch auf SDs abzielen, um das Ergebnis der Patienten zu verbessern.
