Hintergrund: Weltweit sind die Folgen atherosklerotischer Erkrankungen die häufigste Todesursache. Bisweilen liegt der Schwerpunkt der medizinischen Behandlung auf der Vermeidung eines Fortschreitens der Erkrankung basierend auf Erkenntnissen bezüglich der bekannten Risikofaktoren wie beispielsweise der arteriellen Hypertonie, Rauchen, Adipositas, Diabetes oder verschiedene Dyslipidämien. In den letzten zwei Jahrzehnten erlangte das Forschungsgebiet rund um ein dysfunktionales Endothel als eine mögliche Ursache für die Entstehung atherosklerotischer Läsionen an wissenschaftlichem Interesse. Atherosklerotische Plaques entstehen gehäuft an Prädilektionsstellen des kardiovaskulären Systems, an denen ein gestörtes Blutflussprofil Scherkräfte auf die Endothelzellen ausübt. Präliminäre in vitro-Versuche der Arbeitsgruppe Althoff, Charité – Universitätsmedizin Berlin zeigten, dass unter proatherogenem Fluss die Histondemethylase KDM2B in Endothelzellen signifikant geringer exprimiert ist als unter Anwendung eines physiologischen Flussprofils. Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit bestand darin, den Einfluss der Histondemethylase KDM2B auf die Entstehung von Atherosklerose mittels partieller Ligatur der Arteria carotis communis und Tamoxifen- induziertem Endothel-spezifischen Knockdown im in vivo-Mausversuch zu untersuchen. Ergebnisse: In der vorliegenden Arbeit konnte im in vivo-Mausversuch gezeigt werden, dass ein Tamoxifen-induzierter Endothel-spezifischer Knockdown von KDM2B zu einer erhöhten Bildung von atherosklerotischen Plaques führt. Methoden: Hierfür wurden Mäuse mit einem Apolipoprotein E-Knockout und einem KDM2B-Gen, das mit einem Cre-/loxP-System modifiziert wurde, verwendet. Mittels partieller Ligatur der linken A. carotis communis konnte innerhalb von drei Wochen eine ausgeprägte Atherosklerose induziert werden. Anschließend erfolgte die histologische Aufarbeitung und Elastica-Färbung repräsentativer histologischer Präparate. Nach entsprechender Digitalisierung erfolgte die Auswertung und Quantifizierung der Plaqueflächen und die Berechnung des Plaquevolumens als maßgeblicher Vergleichswert. Schlussfolgerung: Dem Protein KDM2B ist im Rahmen der komplexen molekularen Mechanismen der Entstehung atherosklerotischer Plaques eine signifikante Rolle zuzuschreiben. Fehlt KDM2B in Endothelzellen von Mäusen, kommt es geschlechtsunabhängig zu einer erhöhten Plaquebildung. Hier könnte sich in zukünftigen Untersuchungen durchaus ein Ansatz für mögliche pharmakologische Zielstrukturen und gegebenenfalls Therapien zeigen.
Background: Worldwide the consequences of artherosclerotic diseases remain the leading cause of death. At times, the focus of medical treatment of these diseases is on preventing the progression of the disease based known risk factors such as arterial hypertension, smoking, obesity, diabetes, or various dyslipidemias. However especially in the last two decades, the field of research about a dysfunctional endothelium as a possible cause for the development of atherosclerotic lesions gained scientific interest. Atherosclerotic plaques develop more frequently at predilective sites of the cardiovascular system where a disturbed blood flow profile exerts low shear stress upon the endothelial cells. Preliminary in vitro experiments of our research group have shown that under proatherogenic flow the histone demethylase KDM2B is significantly less expressed in endothelial cells than under application of a physiological flow profile. The objective of the present work was to investigate the influence of the histone demethylase KDM2B on the development of atherosclerosis by partial ligation of the common carotid artery in an in vivo mouse experiment with a tamoxifen-induced endothelium-specific knockdown. Results: In the present work it is demonstrated in an in vivo mouse model that a tamoxifen-induced endothelial-specific knockdown of KDM2B leads to an increased formation of atherosclerotic plaques. Methods: For this purpose mice with an apolipoprotein E knockout and a Cre-/loxP system-modified KDM2B gene were used. By partial ligation of the left common carotid artery atherosclerosis was induced within three weeks. Subsequently, histological processing and elastica-staining of representative histological slides was performed. After digitalising the probes a quantification of the plaque areas and calculation of the area under the curve as the comparative value was accomplished. Conclusion: The protein KDM2B holds a significant part in the complex molecular mechanisms of the development of atherosclerotic plaques. In mice the absence of KDM2B in endothelial cells, increases plaque formation irrespective of gender. Future investigations may reveal an approach for possible pharmacological targets and therapies.
