Systemic glucose levels, an essential metabolic fuel in the mammalian organism, undergo intricate regulation to prevent hypo- or hyperglycemia. Insulin secretion deficiencies in Type 1 Diabetes (T1D) or altered tissue insulin sensitivity in Type 2 Diabetes (T2D) significantly impact glucose homeostasis. Genome-wide association studies linked the gene encoding the sortilin-related VPS10 domain-containing receptor 2 (SORCS2) to T2D and body mass index (BMI), another indicator of glucose imbalance. Yet, SORCS2's underlying mechanism remained unclear. Intriguingly, SORCS2 shares structural homology with T2D-associated SORCS1, implicated in regulating insulin vesicle production in pancreatic β cells. Hypothesizing SORCS2's role in pancreatic glucose metabolism, I conducted comparative studies in wild-type mice (Sorcs2+/+) and genetically deficient mice (Sorcs2-/-). Investigations substantiated SORCS2's involvement in glucose metabolism by showing its’ expression in pancreatic α, δ, and pancreatic polypeptide (PP) cells, crucial for insulin secretion regulation. Studies on insulin secretion dynamics, in vivo and in vitro, revealed reduced insulin secretion upon glucose stimulation in Sorcs2-/- mice islets. By contrast, hormone secretion from α, δ, and PP cells was unchanged, and morphological analyses found no SORCS2-related changes in β cell mass or areas of α, δ, and PP cell types. However, the β cell insulin vesicles maturation was altered upon SORCS2 deficiency. Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) of Sorcs2-/- and Sorcs2+/+ pancreatic islets revealed a loss of metabolically active and a gain of proliferative β cell clusters in Sorcs2-/- islets, with unaffected α, δ, and PP cells. Transcriptomics confirmed Sorcs2's predominant expression in α, δ, and PP cell types, and in progenitor β cells. Gene ontology (GO) analysis indicated dampened endoplasmic reticulum (ER) stress in α and β cells, while δ or PP cell types showed minimal impact from Sorcs2 deficiency. Differentially expressed genes (DEG) analysis in α cells revealed decreased Spp1 expression, encoding osteopontin (OPN), a stress response factor capable of inducing glucose-stimulated insulin secretion through Ca2+-dependent mechanisms. Reduced OPN expression and secretion in Sorcs2-/- islets suggested SORCS2's role in Spp1 expression control. Additionally, AKT pathway activation, regulating OPN expression in α cells, was diminished in Sorcs2-/- islets. In conclusion, my findings underscore SORCS2's pivotal role in pancreatic α-cells, controlling OPN expression and secretion via modulation of the AKT pathway. This regulatory mechanism improves insulin secretion, possibly by fostering an adaptive ER stress response in β cells under glucose stress. Future studies should unveil SORCS2's molecular role in promoting AKT signaling during ER stress and identify SORCS2-dependent factors secreted from α cells, potentially enhancing ER stress responses and fine-tuning insulin secretion in β cells.
Die systemischen Glukosespiegel im Säugerorganismus werden aufwendig reguliert, um Zustände einer Hypo- oder Hyperglykämie zu verhindern. Insbesondere Insulinsekretionsdefizite bei Typ 1 Diabetes oder reduzierte Insulinempfindlichkeit bei Typ 2 Diabetes (T2D) beeinträchtigen die Glukosehomöostase beträchtlich. Genetische Studien zeigten eine Assoziation des Gens für SORCS2 mit T2D und dem Body-Mass-Index. SORCS2 ist dem SORCS1 strukturell verwandt, einem an der Insulinvesikelproduktion in β-Zellen beteiligten Rezeptor. Die Rolle von SORCS2 im Glukosestoffwechsel war jedoch ungeklärt. Um die Funktion von SORCS2 im Glukosestoffwechsel aufzuklären, führte ich Studien an Wildtypen (Sorcs2+/+) und genetisch defizienten Mäusen (Sorcs2-/-) durch. Meine Untersuchungen zeigten die Expression von SORCS2 in α-, δ- und PP-Zellen der Langerhans-Inseln bei Wildtypen sowie eine verminderte Insulinsekretion bei Sorcs2-/- Mäusen. Morphologische Untersuchungen deuteten auf einen Defekt in der Reifung von Insulinvesikeln der β-Zellen als Ursache dieser Sekretionsstörung hin. In der Einzelzell-RNA-Sequenzierung von murinen Inselzellen zeigten sich transkriptionelle Veränderungen in einzelnen Sorcs2-/- β-Zellclustern, welche auf eine gestörte Insulinvesikelproduktion sowie einen Verlust metabolisch aktiver β-Zelltypen schließen ließen. Obwohl transkriptionelle Veränderungen in Sorcs2-/- α-Zellen weniger ausgeprägt waren, deuteten weiterführende bioinformatische Analysen auf eine verminderte Stressantwort in diesen Zellen hin. Diese verminderte Stressantwort zeigte sich insbesondere in einer reduzierten Expression von Osteopontin (OPN), einem von α-Zellen sezernierten Stressfaktor zur Stabilisierung der Glukose-stimulierten Insulinsekretion in β-Zellen. Eine Rolle von SORCS2 in der Expressionskontrolle von OPN wurde durch Befunde untermauert, welche zeigten, dass Signalwege zur Induktion der OPN Expression in Sorcs2-/- Inseln weniger aktiv waren als in Wildtypen. Zusammenfassend deuten meine Ergebnisse auf eine wichtige Rolle von SORCS2 in der protektiven Stressantwort pankreatischer α-Zellen hin. Diese SORCS2-abhängige Stressantwort induziert die Expression und Ausschüttung von OPN und möglicher weiterer Stressfaktoren, welche eine adaptive Stressantwort in β-Zellen auslösen. Diese adaptive Stressantwort fördert die pankreatische Insulinausschüttung unter Glukosestress. Zukünftige Studien sollten die zugrunde liegende molekulare Wirkungsweise von SORCS2 in der pankreatischen Stressantwort und der Entstehung von T2D aufklären.
