Einleitung Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehören in westlichen Ländern zu den häufigsten Todesursachen und Hospitalisierungsindikationen. Aktuelle Studien berichten, dass die Darmmikrobiota und ihre Metaboliten an der Entstehung und dem Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt sind. Durch kombinierte metagenomische und metabolomische Analysen wurden bioaktive mikrobiotabezogene Metaboliten bestimmter Nährstoffe identifiziert. Diese Metaboliten scheinen nach der Aufnahme durch den Wirt zur Entstehung von Herz-Kreislauf- Erkrankungen beizutragen. Ein solcher Metabolit ist Imidazol-Propionat (ImP), von dem erst kürzlich berichtet wurde, dass er diabetogene Wirkungen hat. Ob ImP jedoch auch einen Effekt auf die Atherosklerose hat, wurde bislang nicht untersucht.
Zielsetzung In dieser Arbeit wurde ein möglicher Zusammenhang mit ImP-Plasmaspiegeln und atherosklerotischer koronarer Herzkrankheit untersucht. Darüber hinaus wurde im Tierexperiment die Wirkung von ImP auf die Differenzierung von Immunzellen in Richtung proatherogener Untergruppen untersucht.
Methodik In einer klinischen Studie wurden 831 Patient:innen mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit einer Koronarangiographie unterzogen. Die Plasmaspiegel von ImP wurden analysiert und zwischen Patient:innen mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und Patient:innen mit KHK-Ausschluss verglichen. Darüber hinaus wurde die Differenzierung der Immunzellen bei Mäusen mit und ohne ImP-Behandlung untersucht. Insbesondere wurde der Anteil an T- Helferzellen (Th1 und Th17), regulatorischen T-Zellen und zytotoxischen T-Zellen im zirkulierenden Blut und in der Milz mittels Durchflusszytometrie analysiert. Darüber hinaus wurden Monozyten-Untergruppen (Ly6Chi und Ly6Clow -Zellen) im Knochenmark und in der Milz analysiert. Die Mäuse wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Die eine erhielt eine chirurgische Gefäßverletzung mittels Kauterisation, die andere nur eine Scheinoperation.
Ergebnisse In der klinischen Studie wurde eine signifikante Korrelation zwischen ImP und bestehender KHK festgestellt. Die ImP-Plasmaspiegel waren bei Patient:innen mit invasiv bestätigter KHK im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöht. Im Tierversuch wurde bei der Behandlung mit ImP in der Schein-OP-Gruppe ein signifikanter Anstieg der Th1- und TC1-Zellzahlen sowohl in der Milz als auch im Blut festgestellt.
Zusammenfassung Es wurde erstmals gezeigt, dass ImP einen signifikanten Zusammenhang mit dem Vorhandensein einer KHK von Patient:innen aufweist. Auch im Tierversuch konnte ein kausaler Zusammenhang nachgewiesen werden. Es konnte gezeigt werden, dass ImP durch die Proliferation von pro-atherogenen Immunzellen wie Th1 und TC1 eine überwiegend pro- atherogene Wirkung erzielt und vermutlich deren Migration in die Läsionsstelle der Atherosklerose fördert. In dieser Arbeit wurde erstmals ein weiterer wichtiger Akteur in der Pathogenese der Arteriosklerose identifiziert.
Introduction Cardiovascular diseases and the metabolic syndrome are one of the most common causes of death and hospitalization indications in western countries. This medical and socioeconomic burden necessitate the examination of novel therapeutic and preventive strategies. Recent studies report that the gut microbiota and its metabolites are involved in the development and progression of cardiovascular diseases. Through combined metagenomic and metabolomic analyses bioactive microbiota-related metabolites of certain nutrients were identified. These metabolites appear to contribute to the development of cardiovascular disease after absorption by the host. One such metabolite is imidazole propionate (ImP) which was recently reported to have diabetogenic effects. However, whether ImP has atherogenic effects has not been studied, so far.
Goals In this work, a potential link with ImP plasma levels and atherosclerotic coronary heart disease was investigated. Moreover, the effect of ImP on immune cell differentiation towards proatherogenic subsets was explored in experimental studies.
Methods In a clinical study 831 patients with known or suspected coronary heart disease underwent coronary angiography. Plasma levels of ImP were analyzed and compared between patients with coronary heart disease (CAD) and patients with exclusion of CAD. Moreover, the immune cell differentiation in mice with and without ImP treatment was examined. In particular, the proportion of T-helper cells (Th1 and Th17), regulatory T-cells, and cytotoxic T-cells were analyzed in the circulatory blood and spleen using flow cytometry. In addition, monocyte subsets (Ly6Chi and Ly6Clow cells) were analyzed in the bone marrow and spleen. The mice were divided into two groups: one received a surgical vascular injury using cauterization, the other only received a sham operation.
Results In the clinical study, a significant correlation was established between ImP and existing CAD. The ImP plasma levels were significantly increased in patients with invasively confirmed CAD compared to the control group. In animal experiments, a significant increase in Th1 and TC1 cell numbers in both the spleen and blood was found upon treatment with ImP in the sham surgery group. In mice with carotid injury, however, the result was the opposite; the proportion of these cells was significantly higher in the untreated group.
Conclusion It was shown for the first time that ImP has a significant correlation with the presence of CAD in the blood plasma of patients. A causal involvement could also be proven in animal experiment. It was shown that ImP achieves a predominantly pro-atherogenic effect through the proliferation of pro-atherogenic immune cells, such as Th1 and TC1, and probably promotes their migration into the lesion site of atherosclerosis. In this work, another important player in the pathogenesis of atherosclerosis has been identified for the first time.
