Ischemic stroke is a major challenge to the healthcare system and one of the leading causes for long-term disability. Many promising drugs tested in preclinical stroke studies have failed to translate into the clinical routine, raising the question of how good com-monly used preclinical stroke models are and how to address apparent deficits of translational stroke research. Assessing functional outcome after stroke in mice is challenging and well established protocols for side specific behavioral tests are lacking. The most common model for induction of experimental stroke produces variable lesion volumes, contributing to the complexity of stroke research. Finally, while predictors of functional outcome after stroke are well described in humans, no systematic study in mice has been performed. To fully comprehend the mouse as a model animal, it would be useful to identify factors that determine functional outcome and to assess how similar those factors are to predictors described in humans. In a first step, a skilled reaching task was established in mice. Next, behavioral and imaging data from fifteen studies using the newly established protocol were pooled, resulting in a dataset that included 215 mice. Variance of lesion volumes resulting from different arterial occlusion times were compared. Furthermore, the dataset was used to develop machine learning based prediction models for the functional outcome after stroke. Tested predictors were the degree of initial deficit, lesion volume and stroke localization. With the help of the staircase test, a side-specific motor functional deficit over the period of three weeks after stroke was observable, as were different recovery trajectories similar to those described in stroke patients. Longer arterial occlusion times resulted in a lower variance of lesion volumes. The lesion volume could be used to predict the degree of the early deficit after stroke, especially in mice with small cortical lesions. The best predictor of long-term outcome was the degree of the early deficit, but incorporating the localization of the stroke increased the accuracy of imaging-based predictors. The described results deepen the understanding of the mouse as a model animal in stroke research and display reassuring parallels to stroke patients. In the future, the design of preclinical studies could be refined using the developed prediction models to guide treatment decisions.
Der ischämische Schlaganfall stellt eine enorme Herausforderung für unser Gesundheitssystem dar und ist eine der führenden Ursachen für langfristige körperliche Beeinträchtigungen. In den letzten Jahren sind viele Medikamente in der präklinischen Schlaganfallforschung getestet worden, von denen keines in die klinische Routine übernommen wer den konnte. Das Ausbleiben translationaler Erfolge lässt die Frage aufkommen, wie gut präklinische Tiermodelle sind und wie bestehende Probleme der Schlaganfallforschung adressiert werden könnten. Die Erhebung motorischer Defizite in der Maus stellt eine Herausforderung dar und gut etablierte Protokolle für seitenspezifische Verhaltenstestungen fehlen. Das meistgenutzte tierexperimentelle Schlaganfallmodell weist heterogene Schlaganfallvolumina auf, was die Komplexität des Modells erhöht. Darüber hinaus existiert keine Studie, die systematisch Prädiktoren funktioneller Erholung nach Schlaganfall in der Maus untersucht. Um die Maus als Tiermodell vollständig zu verstehen, wäre es von Vorteil, Faktoren, die das neurologische Defizit beeinflussen zu identifizieren und zu überprüfen, inwiefern sich diese mit Prädiktoren im Menschen decken. Für die vorliegende Arbeit wurde zunächst ein Protokoll zur seitenspezifischen Verhaltenstestung im Mausmodell etabliert. Anschließend sind Verhaltens- und Bildgebungsdaten aus insgesamt 15 Studien gesammelt worden, in denen der Verhaltenstest verwendet wurde. Die Varianz der Schlaganfallvolumina nach verschiedenen arteriellen Verschluss zeiten wurde verglichen. Der Datensatz wurde zudem zur Entwicklung von Prädiktionsmodellen verwendet. Als Prädiktoren getestet wurden sowohl das initiale Defizit als auch das Volumen des Schlaganfalls, sowie dessen Lokalisation. Der neu etablierte Verhaltenstest ermöglichte die Beobachtung eines seitenspezifischen motorischen Defizits über drei Wochen nach Schlaganfall. Unterschiedliche Verläufe funktioneller Erholung wurden identifiziert, deren Dynamik dem gleicht, was in Patienten beschrieben worden ist. Längere arterielle Verschlusszeiten führten zu einer geringeren Varianz der Schlaganfallvolumina. Mithilfe des Schlaganfallvolumens ließ sich das initiale neurologische Defizit gut prädizieren, insbesondere in Mäusen mit kleinen kortikalen Läsionen. Das langfristige funktionelle Defizit ließ sich am besten mit dem Ausmaß des initialen Defizits vorhersagen. Allerdings erhöhte sich die Genauigkeit bildgebungsbasierter Prädiktoren, wenn die Lokalisation des Schlaganfalls hinzugezogen wurde. Die hier gewonnenen Erkenntnisse vertiefen unser Verständnis der Maus als tierexperimentelles Modell für den Schlaganfall und zeigen Parallelen zum Schlaganfall im Menschen auf. In Zukunft könnte die Verwendung der hier entwickelten Prädiktionsmodelle das Design präklinischer Studien verbessern, indem die Zuordnung von Mäusen in Behandlungs- oder Placebo-Gruppe auf dem prädizierten Ausmaß an funktioneller Erholung basiert.
