dc.contributor.author
Pascual-Reguant, Anna
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:56:31Z
dc.date.available
2016-09-07T14:06:59.954Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4442
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8642
dc.description.abstract
TH17 cells are major drivers of inflammation and are involved in several
autoimmune diseases. Tissue inflammation is a beneficial host response to
infection but, when deregulated, can also contribute to autoimmunity. The
crosstalk between the inflamed tissue and the immune system during an
inflammatory response is the key for preserving tissue integrity and to
maintain physiological processes. However, how the inflamed tissue is able to
regulate the magnitude of an immune response by controlling pro-inflammatory T
cells is not well characterized. In addition, during the resolution of tissue
inflammation several antigen presenting cells (APCs) with tolerogenic
properties are known to further push the system back to homeostasis through
the expression of anti-inflammatory mediators that ultimately influence T cell
fate. Here, we show that intestinal epithelial cells (IEC) are the main source
of the alarmin interleukin-33 (IL-33) upon T cell dependent intestinal
inflammation and that TH17 cells express the IL-33 receptor (ST2) in vivo.
Also, we show that monocytes repopulating the lamina propria (LP) during the
resolution of inflammation are the main source of Oncostatin (OSM) and that
TH17 cells express the OSM receptor (OSMRβ). Both IL-33 and OSM promote a
reduced expression of pro-inflammatory genes (Tbx21, Ifng and Csf2) and induce
the expression of the anti-inflammatory gene Il10 in mouse and human TH17
cells. In vivo experiments performed with St2-/- mice demonstrate that IL-33
signaling limits the pro-inflammatory capacity of TH17 cells in the small
intestine (SI) upon acute inflammation, thereby ameliorating the clinical
course. Similarly, in vivo experiments performed with Experimental Autoimmune
Encephalomyelitis (EAE)-induced mice demonstrate that OSM also restrains TH17
pathogenicity, thereby attenuating disease severity. Finally, we show that
pro-inflammatory TH17 cells acquire a regulatory phenotype with immune-
suppressive properties in response to both IL-33 and OSM. Our results provide
new insights into the mechanisms by which IEC, via IL-33/ST2 axis, and
monocytes, via OSM/OSMRβ axis, may control pro-inflammatory TH17 cells in the
small intestine in order to sustain homeostasis.
de
dc.description.abstract
TH17-Zellen spielen eine große Rolle bei Entzündungen und sind in einigen
Autoimmunerkrankungen involviert. Die Entzündungsreaktion im Gewebe ist eine
protektive Antwort des Organismus auf Infektionen, kann allerdings, wenn sie
fehlreguliert ist, auch zur Autoimmunität führen. Während einer Immunantwort
ist der Austausch zwischen dem entzündlichen Gewebe und dem Immunsystem der
Schlüssel, um die Gewebeintegrität zu erhalten und physiologische Prozesse
aufrechtzuerhalten. Wie das inflammatorische Gewebe das Ausmaß der
Immunreaktion durch die Kontrolle von proinflammatorischen T-Zellen reguliert,
ist nicht genau charakterisiert. Zusätzlich sind einige Antigen-präsentierende
Zellen (APCs) bekannt, die zum Rückgang einer Gewebeentzündung und zur
Wiederherstellung der Homöostase durch deren Expression von
antiinflammatorischen Mediatoren führen, und schließlich das Schicksal der
T-Zellen beeinflussen. Hier konnten wir zeigen, dass intestinale Epithelzellen
(IEC) die größte Quelle für das Alarmin Interleukin-33 (IL-33) nach einer T
-Zell-abhängigen Inflammation ist und dass TH17-Zellen den IL-33-Rezeptor
(ST2) in vivo exprimieren. Daneben konnten wir zeigen, dass Monozyten, die die
Lamina propria (LP) während des Rückgangs der Entzündung neu besiedeln, die
Hauptquelle für Oncostatin (OSM) sind und dass TH17-Zellen den OSM-Rezeptor
(OSMRβ) exprimieren. IL-33 und OSM reduzieren beide die Expression von
proinflammatorischen Genen (Tbx21, Ifng und Csf2) und induzieren die
Expression des antiinflammatorischen Gens Il10 in der Maus und in humanen
TH17-Zellen. In vivo-Experimente, die in St2-/--Mäusen durchgeführt wurden,
zeigten, dass IL-33-Signale die proinflammatorischen Kapazitäten von
TH17-Zellen im Dünndarm nach akuter Entzündung limitieren, und somit den
klinischen Verlauf positiv beeinflussen. Passend dazu zeigten in vivo-
Experimente in Mäusen, in denen experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis
(EAE) induziert wurde, dass OSM auch die TH17-Pathogenität eindämmt, und
folglich die Schwere der Erkrankung reduziert. Schließlich zeigen wir, dass
sich während der Antwort auf IL-33 und OSM proinflammatorische TH17-Zellen
entwickeln, die einen regulatorischen Phänotyp mit immunsuppressiven
Eigenschaften aufweisen. Unsere Ergebnisse liefern neue Einblicke in den
Mechanismus, wie IEC über die IL-33/ST-Achse und wie Monozyten über die OSM
/OSMRβ-Achse proinflammatorische TH17-Zellen im Dünndarm kontrollieren
könnten, um die Homöostase aufrechtzuerhalten.
de
dc.format.extent
88 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
interleukin-33
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Deciphering tissue-specific signals and molecular mechanisms in control of
TH17 cells
dc.contributor.contact
pascual@drfz.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Anja Erika Hauser
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Rupert Mutzel
dc.date.accepted
2016-07-18
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000102609-1
dc.title.translated
Entschlüsselung von gewebsspezifischen Signalen und molekularen Mechanismen
unter der Kontrolle von TH17 Zellen
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000102609
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000019673
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open access