TH17 cells are major drivers of inflammation and are involved in several autoimmune diseases. Tissue inflammation is a beneficial host response to infection but, when deregulated, can also contribute to autoimmunity. The crosstalk between the inflamed tissue and the immune system during an inflammatory response is the key for preserving tissue integrity and to maintain physiological processes. However, how the inflamed tissue is able to regulate the magnitude of an immune response by controlling pro-inflammatory T cells is not well characterized. In addition, during the resolution of tissue inflammation several antigen presenting cells (APCs) with tolerogenic properties are known to further push the system back to homeostasis through the expression of anti-inflammatory mediators that ultimately influence T cell fate. Here, we show that intestinal epithelial cells (IEC) are the main source of the alarmin interleukin-33 (IL-33) upon T cell dependent intestinal inflammation and that TH17 cells express the IL-33 receptor (ST2) in vivo. Also, we show that monocytes repopulating the lamina propria (LP) during the resolution of inflammation are the main source of Oncostatin (OSM) and that TH17 cells express the OSM receptor (OSMRβ). Both IL-33 and OSM promote a reduced expression of pro-inflammatory genes (Tbx21, Ifng and Csf2) and induce the expression of the anti-inflammatory gene Il10 in mouse and human TH17 cells. In vivo experiments performed with St2-/- mice demonstrate that IL-33 signaling limits the pro-inflammatory capacity of TH17 cells in the small intestine (SI) upon acute inflammation, thereby ameliorating the clinical course. Similarly, in vivo experiments performed with Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE)-induced mice demonstrate that OSM also restrains TH17 pathogenicity, thereby attenuating disease severity. Finally, we show that pro-inflammatory TH17 cells acquire a regulatory phenotype with immune- suppressive properties in response to both IL-33 and OSM. Our results provide new insights into the mechanisms by which IEC, via IL-33/ST2 axis, and monocytes, via OSM/OSMRβ axis, may control pro-inflammatory TH17 cells in the small intestine in order to sustain homeostasis.
TH17-Zellen spielen eine große Rolle bei Entzündungen und sind in einigen Autoimmunerkrankungen involviert. Die Entzündungsreaktion im Gewebe ist eine protektive Antwort des Organismus auf Infektionen, kann allerdings, wenn sie fehlreguliert ist, auch zur Autoimmunität führen. Während einer Immunantwort ist der Austausch zwischen dem entzündlichen Gewebe und dem Immunsystem der Schlüssel, um die Gewebeintegrität zu erhalten und physiologische Prozesse aufrechtzuerhalten. Wie das inflammatorische Gewebe das Ausmaß der Immunreaktion durch die Kontrolle von proinflammatorischen T-Zellen reguliert, ist nicht genau charakterisiert. Zusätzlich sind einige Antigen-präsentierende Zellen (APCs) bekannt, die zum Rückgang einer Gewebeentzündung und zur Wiederherstellung der Homöostase durch deren Expression von antiinflammatorischen Mediatoren führen, und schließlich das Schicksal der T-Zellen beeinflussen. Hier konnten wir zeigen, dass intestinale Epithelzellen (IEC) die größte Quelle für das Alarmin Interleukin-33 (IL-33) nach einer T -Zell-abhängigen Inflammation ist und dass TH17-Zellen den IL-33-Rezeptor (ST2) in vivo exprimieren. Daneben konnten wir zeigen, dass Monozyten, die die Lamina propria (LP) während des Rückgangs der Entzündung neu besiedeln, die Hauptquelle für Oncostatin (OSM) sind und dass TH17-Zellen den OSM-Rezeptor (OSMRβ) exprimieren. IL-33 und OSM reduzieren beide die Expression von proinflammatorischen Genen (Tbx21, Ifng und Csf2) und induzieren die Expression des antiinflammatorischen Gens Il10 in der Maus und in humanen TH17-Zellen. In vivo-Experimente, die in St2-/--Mäusen durchgeführt wurden, zeigten, dass IL-33-Signale die proinflammatorischen Kapazitäten von TH17-Zellen im Dünndarm nach akuter Entzündung limitieren, und somit den klinischen Verlauf positiv beeinflussen. Passend dazu zeigten in vivo- Experimente in Mäusen, in denen experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) induziert wurde, dass OSM auch die TH17-Pathogenität eindämmt, und folglich die Schwere der Erkrankung reduziert. Schließlich zeigen wir, dass sich während der Antwort auf IL-33 und OSM proinflammatorische TH17-Zellen entwickeln, die einen regulatorischen Phänotyp mit immunsuppressiven Eigenschaften aufweisen. Unsere Ergebnisse liefern neue Einblicke in den Mechanismus, wie IEC über die IL-33/ST-Achse und wie Monozyten über die OSM /OSMRβ-Achse proinflammatorische TH17-Zellen im Dünndarm kontrollieren könnten, um die Homöostase aufrechtzuerhalten.
