Aim: The role of endogenous glucocorticoids (GC) in bone metabolism in the inflammatory processes present in rheumatoid arthritis (RA) is yet not as well understood as the role of therapeutic GCs used widely in the treatment for RA. The aim of the present study was to investigate the impact of endogenous GCs on erosion and reparation processes in bone during the chronic phase of arthritis through a long-term murine experiment. Methods: The effects of autoantibody mediated K/BxN serum transfer arthritis in Col2.3-11ß- HSD type 2 transgenic (tg) mice and their wildtype (WT) littermates were investigated over a time course of 42 days. Through the osteoblast specific collagen type 1 promoter Col 2.3, the enzyme 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11ß-HSD type 2), which converts active cortisol into inactive cortisone, was overexpressed and disrupted the effects of active GCs on osteoblasts. Arthritis progression was evaluated daily through clinical assessment and ankle size measurements. Samples were harvested on day 42 and histology, immunohistochemistry, and radiological micro-computed tomography (micro-CT) studies were performed. Results: Acute arthritis occurred in all experimental animals with a clinical peak around day 10. Afterwards, inflammation declined gradually until day 42. As in previous studies there were less pronounced signs of joint inflammation and cartilage damage in tg animals compared to WT littermates. Yet it appeared that bone erosions were either equally distributed or more pronounced in tg mice compared to WT littermates. This seemed to not only be due to arthritis driven bone resorption, but might have to do with the fact that bone turnover is bigger in tg animals, yet lower again in arthritic tg animals. Conclusion: Through the disruption of GC signalling in osteoblasts over a 42-day experiment we were able to show an influence of endogenous GCs on the fulminant clinical course of arthritis and the following bone repair process. Most findings in this long-term study were non- significant, yet the observed differences between tg and WT animals go in accordance with previous studies. It is plausible that the reason for our results, which differ partly from previous publications, might lie in changes of the genomic status of the experimental animals used in this study compared to mice used in former experiments. Our results indicate an essential and vital role for endogenous GCs in the intact bone metabolism.
Zielsetzung: Die Rolle endogener Glucocorticoide (GC) auf den Knochenstoffwechsel in inflammatorischen Prozessen wie der Rheumatoiden Arthritis (RA) ist bisher nicht so gut verstanden wie jene therapeutisch angewandter GC. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss endogener GC auf die chronische Phase der Arthritis mit besonderem Blick auf Erosions- und Reparationsvorgängen im Knochen anhand eines Langzeitexperiments im Tiermodell zu erfassen. Methoden: Über einen Zeitraum von 42 Tagen wurden die Effekte der durch Auto-Antikörper vermittelten K/BxN Serum Transfer Arthritis im Col2.3-11ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 2 (Col2.3-11ß-HSD Typ 2) transgenen (tg) Mausmodell gegen den Wildtyp (WT) untersucht. Im Col2.3-11ß- HSD Typ 2 Mausmodell wird durch den Osteoblasten spezifischen Kollagen Typ 1 Promotor, Col 2.3, das Enzym 11ß-HSD Typ 2, welches biologisch aktives Cortisol in biologisch inaktives Cortison überführt, überexprimiert und verhindert somit die Wirkung aktiver GC an Osteoblasten. Das klinische Bild der Arthritis wurde durch tägliche klinische Untersuchungen und Messungen des Knöcheldurchmesser evaluiert. Die an Tag 42 gewonnen Proben wurden histologisch, immunhistochemisch, histomorphometrisch und durch radiologische Mikro-Computertomographie (Mikro-CT) Analysen untersucht. Ergebnisse: Eine akute Arthritis stellte sich bei allen Tieren mit klinischem Höhepunkt der Entzündungsreaktion um Tag 10 ein, welche im Anschluss stetig bis Tag 42 abklang. Wie in vorausgegangenen Studien zeigten sich weniger Entzündungszeichen sowie geringere Knorpelschäden in tg Mäusen im Vergleich zu WT Tieren. Knöcherne Erosionen zeigten sich bei tg Tieren allerdings gleich oder sogar stärker ausgeprägt als bei WT Tieren. Dies scheint nicht nur an der durch Arthritis verstärkten Knochenresorption zu liegen, sondern auch daran dass der Knochenumsatz bei tg Tieren höher, jedoch bei arthritisch tg Tieren wiederum geringer ist. Schlussfolgerung: Durch die Unterbrechung des GC Signalwegs in Osteoblasten über 42 Tage konnten wir eine, wenn auch nicht signifikante, Beeinflussung des klinischen Verlaufs der fulminanten Arthritis sowie der sich anschließenden Reparaturprozesses durch endogene GC feststellen. Die vorwiegend nicht-signifikanten Unterschiede zwischen tg und WT Tieren stimmen mit Aussagen aus Vorgänger Studien überein. Es ist plausible dass ein Hauptgrund für teils abweichende Ergebnisse eine Veränderung des genomischen Status der Tiere im Vergleich zu vorausgegangenen Studien ist. Die gezeigten Ergebnisse weisen darauf hin dass endogene GC eine essenzielle und unabdingbare Rolle im intakten Knochenstoffwechsel spielen.
