High Performance Liquid Chromatography (HPLC) is an analytical separation technique and considered as the gold standard used in nearly all analytical laboratories in the pharmaceutical industry throughout the whole lifecycle of a drug product. As such HPLC is regulated with general chapters in all of the major pharmacopoeias (European Pharmacopeia, United States Pharmacopeia, etc.). Despite the fact that the development of fast and reliable methods for drug analysis is of tremendous importance, up to now there is no regulatory guidance that addresses specific method development. Therefore, method development has been performed in a traditional way by varying one factor at the time (OFAT), or by a more systematic approach, e.g. design-of-experiments (DoE), and software programs, e.g. modeling software, as an efficient and fast tool for method development. In the first two studies presented in this thesis, modeling software is used to develop innovative and robust methods for complex (phytopharmaceutical) preparations. It allows for significant reduction of time for method development as only a minimized number of chromatographic runs need to be performed to develop resolution maps to identify the optimum chromatographic conditions. This is considered as most important aspect of this method development approach. However, even the use of systematic method development strategies does not necessarily ensure the quality of the developed method in terms of robustness or transferability over the lifecycle of an analytical method. Furthermore, from a regulatory point of view, continuous improvement of the analytical method is difficult in the current system. To improve robustness and reliability of pharmaceutical development the International Conference on Harmonization (ICH) Q8-guideline recommends a Quality-by-Design (QbD) approach based on sound science and quality risk management. The QbD concept may be extended to analytical methods and results in a systematic approach that includes definition of method goals, risk assessment, construction of a design space, implementing a control strategy and continuous improvement to increase knowledge and ensure method robustness and transferability. In a number of innovative and “ahead of the times” studies of pharmaceutical interest, systematic method development strategies in a Quality-by-Design framework are presented. The benefits of applying Quality-by-Design principles are discussed. Sources of variability are identified and minimized as well as intended performance requirements are ensured using these methods. Due to the knowledge gained within the development stage the resulting very robust analytical methods will have fewer issues and failures rates throughout their lifecycle. Furthermore, working within the design space of a method can be seen as an adjustment and not as a post approval change. The novelty and opportunity in this approach are discussed in detail.
Die Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) ist eine analytische Trenntechnik und gilt als Goldstandard, die in fast allen analytischen Laboratorien in der pharmazeutischen Industrie während des gesamten Lebenszyklus eines Arzneimittels verwendet wird. Als solches werden Regeln zum Einsatz von HPLC in allgemeinen Kapiteln in allen großen Pharmakopöen (Europäische Pharmakopöe, United States Pharmacopeia, etc.) aufgestellt. Trotz der Tatsache, dass die Entwicklung von schnellen und zuverlässigen Methoden für die Arzneimittelanalyse von enormer Bedeutung ist, gibt es bislang keine regulatorische Richtlinie, die eine spezifische Methodenentwicklung thematisiert. Daher wird die Methodenentwicklung häufig auf herkömmliche Weise durchgeführt, z.B. durch aufeinander folgende Variation von Faktoren (one factor at the time, OFAT) oder durch einen systematischeren Ansatz unter Verwendung von Techniken, z.B. Versuchsplänen (Design-of-Experiments, DoE) und Software-Programmen, z.B. Modellierungssoftware, als effizientes und schnelles Werkzeug für die Methodenentwicklung. In den ersten beiden Studien, die in diese Arbeit eingeflossen sind, wird eine Modellierungssoftware verwendet, um innovative und robuste Methoden für komplexe (phytopharmazeutische) Arzneimittel zu entwickeln. Die Zeit, die für die Durchführung der notwendigen Anzahl von chromatographischen Läufen zur Entwicklung von Auflösungskarten zur Ermittlung der optimalen chromatographischen Bedingungen eingespart wird, ist der wichtigste Aspekt des Methodenentwicklungsansatzes. Doch auch der Einsatz systematischer Methodenentwicklungsstrategien gewährleistet nicht zwangsläufig die Qualität der entwickelten Methode hinsichtlich Robustheit oder Übertragbarkeit über den Lebenszyklus einer analytischen Methode. Ferner ist aus regulatorischer Sicht eine kontinuierliche Verbesserung der analytischen Methode im gegenwärtigen System schwierig. Zur Verbesserung der Robustheit und Zuverlässigkeit der pharmazeutischen Entwicklung empfiehlt die Q8-Leitlinie der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung (ICH) einen Quality-by-Design (QbD) Ansatz, der auf fundierte wissenschaftliche Kennnisse und Qualitätsrisikomanagement basiert. Das QbD-Konzept kann auf analytische Methoden erweitert werden und führt zu einem systematischen Ansatz, der die Festlegung von Methodenzielen, die Risikobewertung, die Konstruktion eines robusten Bereiches (Design Space), die Anwendung einer Kontrollstrategie und die kontinuierliche Verbesserung zur Steigerung des Wissens wie auch die Sicherstellung der Methodenrobustheit und Übertragbarkeit beinhaltet. In einer Reihe innovativer und vorausschauender Studien von pharmazeutischem Interesse werden systematische Methodenentwicklungsstrategien in einem Quality-by-Design Rahmen vorgestellt. Die Vorteile der Anwendung von Quality-by-Design- Prinzipien, die Ermittlung und Minimierung von Variationsquellen und die Sicherstellung, dass die Methoden den beabsichtigten Leistungsanforderungen entsprechen, werden diskutiert. Die daraus resultierenden sehr robusten analytischen Methoden werden aufgrund der in der Entwicklungsphase gewonnenen Erkenntnisse weniger Probleme und Ausfallraten während des gesamten Lebenszyklus aufweisen. Damit kann das Arbeiten innerhalb des robusten Bereichs einer Methode als Anpassung und nicht als Änderung nach der Zulassung gesehen werden. Die Neuheit und Chance in diesem Ansatz werden im Detail diskutiert.
