Schlaganfallpatienten sind gegenüber lebensbedrohlichen Infektionen, insbesondere für bakterielle Lungenentzündungen, anfällig. Experimentelle Schlaganfallstudien haben gezeigt, dass eine präventive Behandlung mit Antibiotika (PAT) das Ergebnis, im Vergleich zu einer Placebobehandlung, verbessern kann. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob eine PAT auch dem aktuellen klinischen Goldstandard für die Behandlung von schlaganfallassoziierten Infektionen im Mausmodell überlegen ist. Es wurde daher die Schlaganfallversorgung gemäß aktueller Leitlinien, die erst nach der Diagnose einer Infektion eine antibiotische Behandlung empfiehlt, in ein experimentelles Mausmodell transferiert. Diese Standardtherapie wurde mit der PAT verglichen. Um eine Pneumonie an lebenden Mäusen diagnostizieren zu können, wurde der allgemeine Gesundheitsscore (MGHS) und ein MRT-Protokoll zur Erhebung des bildmorphologischen Korrelats etabliert. Ein weiteres wichtiges Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein Verfahren zur Beurteilung des funktionellen Ergebnisses zu etablieren. Die Verminderung schlaganfallbedingter neurologischer Defizite ist ein zentraler Bestandteil des klinischen Therapiekonzepts. Präklinische Studien, wie tierexperimentelle Schlaganfallmodelle, können hier zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien und vorhersagekräftiger tierexperimenteller Schlaganfallmodelle beitragen. Die Messung des Langzeitergebnisses, insbesondere in Mausmodellen des Schlaganfalls, ist eine der Hauptlimitationen in der experimentellen Schlaganfallforschung. Die Beurteilung neurologischer Defizite im Tiermodell ist jedoch von entscheidender Bedeutung, um die Aussagekraft der präklinischen Ergebnisse zu verbessern. Die untersuchte automatisierte Ganganalyse stellt eine sensitive Methode dar, um die Lokomotion und Koordination zu überprüfen. 10 Tage nach Induktion des experimentellen Schlaganfalls (MCAO) zeigten sich signifikante Veränderungen verschiedener Gangparameter, wie der maximalen Kontaktfläche der Pfoten zum Boden, Schrittlänge und Schwenkgeschwindigkeit der Hinterpfoten, insbesondere kontralateral zum Schlaganfall. Die Mäuse wiesen eine beeinträchtigte Koordination zwischen den einzelnen Pfoten auf, die sich in einem verschlechterten Regularitätsindex und einer veränderten Phasendispersion widerspiegelten. Für die Beurteilung, ob die Ganganalyse ein geeignetes Verfahren zur Detektion eines verbesserten neurologischen Outcomes ist, beispielsweise durch die Gabe neuroprotektiver Substanzen, wurde eine Modellrechnung angewendet und generelle statistische Probleme diskutiert. Mithilfe dieser neuen Methoden konnte gezeigt werden, dass die PAT nicht nur eine Pneumonie wirksam verhinderte, sondern auch das allgemeine medizinische Ergebnis im Vergleich zu der Standardbehandlung verbesserte. Sowohl die PAT als auch die Standardtherapie mit Enrofloxacin verbesserte die Überlebensrate gegenüber dem Placebo (NaCl) signifikant, jedoch konnte nur die PAT zusätzlich neurologische Defizite relevant verringern. Im experimentellen Schlaganfallmodell der Maus ist die PAT der Standardtherapie hinsichtlich des funktionellen Ergebnisses und der Infektionsprophylaxe überlegen. Unter Berücksichtigung einer aktuell negativen klinischen Studie (PASS) sollte das Therapieprinzip jedoch weiterhin im Rahmen klinischer Studien bei Hochrisiko- Patienten geprüft werden.
Stroke patients are prone to life-threatening infections, especially bacterial pneumonia. Previous experimental stroke studies have demonstrated, that preventive antibiotic treatment (PAT) improves outcome compared with placebo treatment. This study investigates whether PAT is superior to the current clinical ‘gold standard’ for treating post-stroke infections. Therefore stroke care according to the current stroke guidelines, recommending early antibiotic treatment after diagnosing infections, was modeled in an experimental setting. To reliably diagnose pneumonia in living mice, a general health score and a magnetic resonance imaging protocol for radiologic confirmation was established. Another important aim of this study was to establish a method for assessing functional outcome. Ameliorating stroke induced neurological deficits is also one of the most important goals of stroke therapy. In order to improve stroke outcome, novel treatment approaches as well as animal stroke models predictive for the clinical setting are of urgent need. Measuring long- term outcome, in particular in mouse models of stroke, is one of the main obstacles in experimental stroke research, but it should be kept in mind that assessing functional deficits in animal models of stroke is critical to improve the prediction of preclinical findings. Automated gait analysis provides a sensitive tool to examine locomotion and limb coordination in small rodents. Comparing mice before and 10 days after experimental stroke (MCAO) we observed a significant decrease in several gait parameters: maximum contact area, stride length and swing speed in the hind limbs, especially the contralateral one. Mice showed a disturbed interlimb coordination represented by changes in regularity index and phase dispersion. To assess whether gait analysis is applicable to assess improvements by neuroprotective compounds, a model calculation was applied and common statistical problems were approached. Compared with standard treatment after diagnosis by these methods, PAT not only abolished pneumonia successfully but also improved general medical outcome. Both, preventive and standard antibiotic treatment using enrofloxacin improved survival in a similar way compared with placebo treatment. However, in contrast to standard treatment only PAT improved functional outcome assessed by gait analysis. In conclusion, standard and preventive treatment approach reduced post-stroke mortality, however at the cost of a worse neurologic outcome compared with preventive approach. Considering a current negative clinical study (PASS) the therapeutic principle should be taken in account within the context of other clinical studies concerning high-risk patients.
