dc.contributor.author
Blau, Igor Wolfgang
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:51:23Z
dc.date.available
2007-11-01T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4339
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8539
dc.description
Habilitationschrift
dc.description.abstract
Die allogene Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen ist eine
etablierte Behandlungsmodalität bei malignen und einigen nicht malignen
hämatologischen Erkrankungen. In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse
von 107 allogenen Transplantationen am Campus Benjamin Franklin der Charité
analysiert und in zwei Gruppen gegenübergestellt: 55 Patienten erhielten eine
Transplantation nach konventioneller Konditionierung und 52 Patienten eine
Transplantation nach Konditionierung mit reduzierter Intensität. Diese
Therapiemodalität wurde erfolgreich in der Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Transfusionsmedizin eingeführt und ist jetzt Behandlungsoption für einen
Teil der Patienten. In der Analyse wurde gezeigt, dass trotz signifikanter
Altersunterschiede beider Gruppen (53 Jahre mittleres Alter nach RIC und 40
Jahre mittleres Alter nach konventioneller Konditionierung), die
Therapieergebnisse hinsichtlich des Gesamtüberlebens gleich sind. Zwar treten
in der Gruppe nach RIC häufiger Rezidive auf, jedoch sind die Komplikationen,
die durch die toxischen Nebenwirkungen der Konditionierung verursacht sind,
weniger ausgeprägt. Hinsichtlich akuter und chronischer GvHD und dem Auftreten
infektiöser Komplikationen gab es keine Differenzen. Die Wiederhestellung der
Hämatopoese hinsichtlich leukozytärer und thrombozytärer Regeneration nach
Transplantation läuft gleich schnell. Die seriellen Untersuchungen zum
hämatopoetischen Chimärismus an den Tagen 30, 60, 100 und später
charakterisierten die Transplantatfunktion und gaben Hinweise auf eine
Persistenz bzw. ein Wiederauftreten des maligenen Zellklons des Patienten. Die
Ergebnisse der Chimärismusanalyse der Knochenmarkzellen nach Transplantation
hämatopoetischer Stammzellen hatten somit einen prädiktiven Wert für den
einzelnen Patienten. Sie erlauben eine Vorhersage von
Rezidivwahrscheinlichkeit und Gesamtüberleben. In der Multivarianzanalyse ist
der komplette Spender-Chimärismus am Tag 60 der stärkste Faktor hinsichtlich
eines verbesserten Gesamtüberlebens sowohl in den Gruppen der Patienten nach
RIC als auch nach konventioneller Konditionierung. Ein Rezidiv bei Patienten
mit einem gemischten Chimärismus an Tag 60 nach Transplantation tritt
signifikant häufiger auf als bei Patienten mit komplettem Chimärismus an Tag
60. Die Ergebnisse der Chimärismus-Analyse an Tag 100 korrelierten analog zu
den Ergebnissen an Tag 60 mit Rezidivwahrscheinlichkeit und Überleben. Ein
früher kompletter Chimärismus an Tag 30 korreliert nicht mit der Häufigkeit
eines Rezidivs der Grundkrankheit oder mit der Überlebenswahrscheinlichkeit
der Patienten, ebenso nicht ein gemischter Chimärismus an Tag 30. Damit ist
die Chimarismusanalyse an Tag 30 ohne prediktiven Wert für den weiteren
Verlauf nach der Transplantion. Ein früher Spender-Chimärismus ist aber
bedeutend für die Beurteilung der Transplantatfunktion bei fehlendem
klinischen Engraftment. Nach den erhobenen Daten ist der Chimärismus zwei
Monate nach Transplantation von entscheidender prognostischer Bedeutung und
damit für Therapieentscheidungen heranzuziehen. Differenziert werden kann
mittels Analyse der minimalen Resterkrankung (MRD) zwischen einer Persistenz
und einem Rezidiv der Grundkrankheit oder einer Regeneration der normalen
Empfängerhämatopoese. Ohne Chimärismusanalyse ist das Engraftment nach
Transplantation mit RIC nicht beurteilbar. Die Wahl der Therapie beinhaltet
die Entscheidung zur Induktion einer Graft-versus-leukemia-Reaktion mittels
Reduktion der immunsuppressiven Therapie, einer Immunstimulation und der DLI
oder die Entscheidung für eine Tumortherapie. Es erwies sich, dass auch
Patienten höheren Alters, die sich einer konventionellen komplexen
Polychemotherapie eines hämatologischen Malignoms unterziehen, mit einer
allogenen Transplantation nach RIC geheilt werden können. Eine Altersgrenze
kann somit nicht mehr empfohlen werden. Da Patienten mit einem Alter über 50
Jahre nur in Ausnahmen eine konventionelle Konditionierung mit anschließender
Transplantation allogener Stammzellen tolerieren, ist für sie ist eine
Konditionierung mit reduzierter Intensität die Therapie der Wahl. Gemäß dieser
Analyse und der aktuellen Literatur wird die Transplantation nach
Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) nunmehr als
Standardtherapieverfahren genutzt. Die Analyse des hämatopoetischen
Chimärismus ist dabei eine wesentliche Voraussetzung für die rechtzeitige
Prognostizierung eines Rezidivs der Grunderkrankung und folglich die Basis für
einen dauerhaften Erfolg der Transplantation allogener Stammzellen und damit
der Heilung der Patienten.
de
dc.description.abstract
Allogeneic stem cell transplantation (SCT) is a potentially curative treatment
for various hematological disorders. Antimalignancy effects result from
cytoreduction by the pretransplantation preparative regimen and the immune-
mediated graft-versus-leukemia (GvL) effect. The latter effect plays the
predominant role for a variety of hematological malignancies and was the basis
for introducing reduced-intensity conditioning (RIC) regimens in the
allogeneic SCT setting. This made the approach applicable for patients
previously ineligible due to advanced age or comorbidity. It has been
suggested that, compared to conventional conditioning, RIC might be associated
with delayed engraftment and mixed donor hematopoietic chimerism. Mixed
chimerism was found to result in a higher relapse risk than complete chimerism
in patients with severe aplastic anemia and chronic myeloid leukemia. However,
the prognostic value of the degree of chimerism remains controversial in
patients with acute leukemia. The nucleoside analogue fludarabine was
established in RIC protocols in 1997. Its favorable toxicity profile and
immunosuppressive effects, particularly in relation to T-cell activity, makes
the substance suitable as part of a RIC regimen prior to allogeneic SCT. The
alkylating agent treosulfan offers due to its low non-hematological toxicity a
promising alternative to conventional conditioning agents in the autologous
and allogeneic SCT setting. Therefore, this conditioning regimen might be
considered as “reduced-toxicity” and discriminated from truly “reduced-
intensity” regimens. Despite previous evidence substantiating the feasibility
of conditioning with fludarabine and treosulfan, limited data are available on
engraftment kinetics and the significance of hematopoietic chimerism in terms
of relapse, acute graft-versus-host disease (GvHD) and survival. To clarify
these open questions we analyzed between 2001 and 2005 the outcomes of 107
patients with different hematological malignancies who underwent allogeneic
stem cell transplantation from HLA identical (10 loci) donor were analyzed
according to 2 types of conditioning: reduced-intensity conditioning (RIC) in
52 patients (42 of them received Treosulfan containing regimen), and
convention myeloablative conditioning (CMC) in 55 patients. The mean age was
53 years (18-72) in RIC group and 40 years (17-64) in CMC group (p<0,001,
Mann-Whitney-Test). 102 patients received stem cells from peripheral blood.
There were no statistical differences between gander, stem cell origin and
donor characteristics (unrelated/related; CMV status; sex mismatch). We
evaluated chimerism in a whole bone marrow at day +28, +56, +90, +180, +360,
and at end of investigation. In statistical analysis, the 3-year relapse rate
was significantly increased after RIC (log rank test, P<0,001). The median
overall survival was identical in both groups (Median RIC 909 days, CMC 1216
days). In multivariate analysis, complete donor chimerism at day +56,
diagnosis (high versus low and intermediated malignant) and type of
conditioning (RIC) were important factors for overall survival at 3 years (p <
0,001, multivariant analysis, cox regression).
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
stem cell transplantation
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Untersuchungen des hämatopoetischen Chimärismus nach der allogenen
Stammzelltransplantation und Konditionierung mit reduzierter Intensität
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Rainer Haas
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Mathias Freund
dc.date.accepted
2007-10-15
dc.date.embargoEnd
2007-11-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003219-8
dc.title.translated
Comparison of hematopoietic chimerism after allogeneic stem cell
transplantation with reduced intensity conditioning or conventional
myeloablative conditioning
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000003219
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open access