Die allogene Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen ist eine etablierte Behandlungsmodalität bei malignen und einigen nicht malignen hämatologischen Erkrankungen. In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse von 107 allogenen Transplantationen am Campus Benjamin Franklin der Charité analysiert und in zwei Gruppen gegenübergestellt: 55 Patienten erhielten eine Transplantation nach konventioneller Konditionierung und 52 Patienten eine Transplantation nach Konditionierung mit reduzierter Intensität. Diese Therapiemodalität wurde erfolgreich in der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Transfusionsmedizin eingeführt und ist jetzt Behandlungsoption für einen Teil der Patienten. In der Analyse wurde gezeigt, dass trotz signifikanter Altersunterschiede beider Gruppen (53 Jahre mittleres Alter nach RIC und 40 Jahre mittleres Alter nach konventioneller Konditionierung), die Therapieergebnisse hinsichtlich des Gesamtüberlebens gleich sind. Zwar treten in der Gruppe nach RIC häufiger Rezidive auf, jedoch sind die Komplikationen, die durch die toxischen Nebenwirkungen der Konditionierung verursacht sind, weniger ausgeprägt. Hinsichtlich akuter und chronischer GvHD und dem Auftreten infektiöser Komplikationen gab es keine Differenzen. Die Wiederhestellung der Hämatopoese hinsichtlich leukozytärer und thrombozytärer Regeneration nach Transplantation läuft gleich schnell. Die seriellen Untersuchungen zum hämatopoetischen Chimärismus an den Tagen 30, 60, 100 und später charakterisierten die Transplantatfunktion und gaben Hinweise auf eine Persistenz bzw. ein Wiederauftreten des maligenen Zellklons des Patienten. Die Ergebnisse der Chimärismusanalyse der Knochenmarkzellen nach Transplantation hämatopoetischer Stammzellen hatten somit einen prädiktiven Wert für den einzelnen Patienten. Sie erlauben eine Vorhersage von Rezidivwahrscheinlichkeit und Gesamtüberleben. In der Multivarianzanalyse ist der komplette Spender-Chimärismus am Tag 60 der stärkste Faktor hinsichtlich eines verbesserten Gesamtüberlebens sowohl in den Gruppen der Patienten nach RIC als auch nach konventioneller Konditionierung. Ein Rezidiv bei Patienten mit einem gemischten Chimärismus an Tag 60 nach Transplantation tritt signifikant häufiger auf als bei Patienten mit komplettem Chimärismus an Tag 60. Die Ergebnisse der Chimärismus-Analyse an Tag 100 korrelierten analog zu den Ergebnissen an Tag 60 mit Rezidivwahrscheinlichkeit und Überleben. Ein früher kompletter Chimärismus an Tag 30 korreliert nicht mit der Häufigkeit eines Rezidivs der Grundkrankheit oder mit der Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten, ebenso nicht ein gemischter Chimärismus an Tag 30. Damit ist die Chimarismusanalyse an Tag 30 ohne prediktiven Wert für den weiteren Verlauf nach der Transplantion. Ein früher Spender-Chimärismus ist aber bedeutend für die Beurteilung der Transplantatfunktion bei fehlendem klinischen Engraftment. Nach den erhobenen Daten ist der Chimärismus zwei Monate nach Transplantation von entscheidender prognostischer Bedeutung und damit für Therapieentscheidungen heranzuziehen. Differenziert werden kann mittels Analyse der minimalen Resterkrankung (MRD) zwischen einer Persistenz und einem Rezidiv der Grundkrankheit oder einer Regeneration der normalen Empfängerhämatopoese. Ohne Chimärismusanalyse ist das Engraftment nach Transplantation mit RIC nicht beurteilbar. Die Wahl der Therapie beinhaltet die Entscheidung zur Induktion einer Graft-versus-leukemia-Reaktion mittels Reduktion der immunsuppressiven Therapie, einer Immunstimulation und der DLI oder die Entscheidung für eine Tumortherapie. Es erwies sich, dass auch Patienten höheren Alters, die sich einer konventionellen komplexen Polychemotherapie eines hämatologischen Malignoms unterziehen, mit einer allogenen Transplantation nach RIC geheilt werden können. Eine Altersgrenze kann somit nicht mehr empfohlen werden. Da Patienten mit einem Alter über 50 Jahre nur in Ausnahmen eine konventionelle Konditionierung mit anschließender Transplantation allogener Stammzellen tolerieren, ist für sie ist eine Konditionierung mit reduzierter Intensität die Therapie der Wahl. Gemäß dieser Analyse und der aktuellen Literatur wird die Transplantation nach Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) nunmehr als Standardtherapieverfahren genutzt. Die Analyse des hämatopoetischen Chimärismus ist dabei eine wesentliche Voraussetzung für die rechtzeitige Prognostizierung eines Rezidivs der Grunderkrankung und folglich die Basis für einen dauerhaften Erfolg der Transplantation allogener Stammzellen und damit der Heilung der Patienten.
Allogeneic stem cell transplantation (SCT) is a potentially curative treatment for various hematological disorders. Antimalignancy effects result from cytoreduction by the pretransplantation preparative regimen and the immune- mediated graft-versus-leukemia (GvL) effect. The latter effect plays the predominant role for a variety of hematological malignancies and was the basis for introducing reduced-intensity conditioning (RIC) regimens in the allogeneic SCT setting. This made the approach applicable for patients previously ineligible due to advanced age or comorbidity. It has been suggested that, compared to conventional conditioning, RIC might be associated with delayed engraftment and mixed donor hematopoietic chimerism. Mixed chimerism was found to result in a higher relapse risk than complete chimerism in patients with severe aplastic anemia and chronic myeloid leukemia. However, the prognostic value of the degree of chimerism remains controversial in patients with acute leukemia. The nucleoside analogue fludarabine was established in RIC protocols in 1997. Its favorable toxicity profile and immunosuppressive effects, particularly in relation to T-cell activity, makes the substance suitable as part of a RIC regimen prior to allogeneic SCT. The alkylating agent treosulfan offers due to its low non-hematological toxicity a promising alternative to conventional conditioning agents in the autologous and allogeneic SCT setting. Therefore, this conditioning regimen might be considered as “reduced-toxicity” and discriminated from truly “reduced- intensity” regimens. Despite previous evidence substantiating the feasibility of conditioning with fludarabine and treosulfan, limited data are available on engraftment kinetics and the significance of hematopoietic chimerism in terms of relapse, acute graft-versus-host disease (GvHD) and survival. To clarify these open questions we analyzed between 2001 and 2005 the outcomes of 107 patients with different hematological malignancies who underwent allogeneic stem cell transplantation from HLA identical (10 loci) donor were analyzed according to 2 types of conditioning: reduced-intensity conditioning (RIC) in 52 patients (42 of them received Treosulfan containing regimen), and convention myeloablative conditioning (CMC) in 55 patients. The mean age was 53 years (18-72) in RIC group and 40 years (17-64) in CMC group (p<0,001, Mann-Whitney-Test). 102 patients received stem cells from peripheral blood. There were no statistical differences between gander, stem cell origin and donor characteristics (unrelated/related; CMV status; sex mismatch). We evaluated chimerism in a whole bone marrow at day +28, +56, +90, +180, +360, and at end of investigation. In statistical analysis, the 3-year relapse rate was significantly increased after RIC (log rank test, P<0,001). The median overall survival was identical in both groups (Median RIC 909 days, CMC 1216 days). In multivariate analysis, complete donor chimerism at day +56, diagnosis (high versus low and intermediated malignant) and type of conditioning (RIC) were important factors for overall survival at 3 years (p < 0,001, multivariant analysis, cox regression).
