Fine-tuning of QC and imputation pipeline Ricopili reveals a genetic overlap of panic disorder with neuroticism and depression

Abstract

A genome-wide association study (GWAS) is a standard study design for examining the association between genotype and disease status without knowledge of the underlying biological mechanisms. GWASs have led to the identification and classification of numerous variants associated with human traits. However, while this design has been widely used in contemporary genetic research, it is prone to technical biases and errors, which necessitate the development of a standardized workflow and analysis methodology. To address this problem, we developed a simulation-based framework for calibrating GWAS pipelines. Using Ricopili, our comprehensive GWAS pipeline, we developed a standard common-variant analysis workflow and then demonstrated the pipeline’s various functionalities and features. Furthermore, we demonstrated that this pipeline’s current framework could be successfully used to perform full-scale analyses of genotype data, ranging from quality control to the downstream analysis of variants. Furthermore, this thesis investigated the genetic architecture of panic disorder (PD) in six independent collections taken from four European countries. Given the comparably small total sample size of 2,147 cases and 7,760 controls, no genome-wide significant single nucleotide polymorphism (SNPs) were identified; however, we demonstrated a highly significant polygenic risk score (PRS) that explained up to 2.6% of the phenotypic variance. The SNP-based heritability for PD was estimated at 28.0–34.2%, and 135 out of the 255 most significant SNPs exhibited the same direction of effect in an independent replication sample (p = 0.048). In a combined meta-analysis, rs144783209 in the gene SMAD1 exhibited the strongest association (Pcomb = 3.10 × 10−7) with PD. A significant genomic correlation was detected with published GWAS results for major depressive disorder (p = 0.025), depressive symptoms (p = 0.010), and neuroticism (p = 0.002). Moreover, in a distinct psychiatric phenotype, we found a highly significant genetic correlation (30–60%) between borderline personality disorder (998 cases and 1,545 controls) and three published adult psychiatric disorders, namely schizophrenia (p = 4.37 × 10−5), bipolar disorder (p 6 = 2.99 × 10−3), and major depression (p = 1.04 × 10−3). In a third analysis, we demonstrated that PRSs in the IMAGEN cohort (n = 1,475) derived from published GWASs of intelligence significantly explained 0.33–3.2% of the variance in general IQ. In summary, our meta-analysis of PD represents a significant advancement in elucidating its genetic architecture, including the first SNP-based heritability estimate. We observed a notable genetic connection between PD and neuroticism. Additionally, the significant genetic correlation of borderline personality disorder (BPD) with other psychiatric disorders suggests that BPD shares underlying factors with these disorders, consistent with clinical observations. Finally, our research affirms the polygenic nature of general intelligence within the IMAGEN cohort.

Die genomweite Assoziationsstudie (GWAS) ist eine Standardmethode, die Assoziationen von Allel- oder Genotyphäufigkeiten sogenannter SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) zu Fall/Kontroll-Verteilungen oder zu quantitativen Merkmalen untersucht. Während GWAS das Verständnis der genetischen Grundlage komplexer Merkmale stark vorantreibt, ist sie auch anfällig für technisch/statistische Verzerrungen und Fehler, die die Einhaltung eines hoch standardisierten Arbeitsablaufs und Analysemethodik erfordert. Um diese zu erarbeiten, haben wir ein simulationsbasiertes Framework zur Kalibrierung von GWAS Pipelines entwickelt. Mit Hilfe unserer umfassenden GWAS-Pipeline Ricopili entwickelten wir einen standardisierte Analyseplan und demonstrieren die verschiedenen Funktionalitäten und Eigenschaften unserer Pipeline. Wir zeigen, wie mit dieser Pipeline erfolgreiche Analyse von Genotyp-Rohdaten durchgeführt werden können, angefangen von der Qualitätskontrolle bis hin zur endgültigen Assoziationsanalyse. Wir untersuchen den Einfluss von häufigen genetischen Varianten auf die Panikstörung (PD) in einer Meta-Analyse von sechs unterschiedlichen Kohorten aus vier europäischen Ländern. Wie erwartet identifizierten wir bei einer vergleichsweise kleinen Gesamtstichprobengröße von 2,147 Patienten und 7,760 Kontrollen keine genomweit signifikanten Varianten, jedoch konnten wir einen signifikanten polygenen Risikoscore (PRS) nachweisen, der bis zu 2.6% der phänotypischen Varianz erklärt. Die SNP-basierte Heritabilität für PD schätzen wir auf 28.0-34.0 %. In einer unabhängigen Replikationskohorte zeigen 135 der 255 signifikantesten SNPs mit Schwellenwert die gleiche Effektrichtung wie in unserem Hauptdatensatz (signifikant mit p = 0.048). In der kombinierten Meta-Analyse zeigte sich rs144783209 im Gen SMAD1 als stärkste Gesamt - Assoziation (p = 3.10 × 10-7). Schliesslich konnten wir eine signifikante Korrelationen mit der Unipolaren Depression (Major Depressive Disorder - MDD) (p = 1.04 × 10−3), depressiven Symptomen (p = 0.025) und Neurotizismus (p = 0.002) finden. Bei einer weiteren psychiatrischen Erkrankung fanden wir eine hochsignifikante genetische Korrelation (zwischen 30 und 60 %) zwischen der Borderline-Persönlichkeitsstörung (998 Fälle 8 und 1,545 Kontrollen) und den drei zentralen psychiatrischen Erkrankungen: Schizophrenie (p = 4.37 × 10−5), Bipolare Störung (p = 2.99 × 10−3) und Major Depression (p = 1.04 × 10−3). In einer dritten hier vorgestellten Analyse konnten wir polygene Riskoscores in der IMAGEN-Kohorte (n=1,475), aus GWASs der Intelligenz abgeleiten, die signifikant 0.33% bis. 3.2% der Varianz des allgemeinen IQ erklären. Zusammenfassend stellt unsere Meta-Analyse von PD einen bedeutenden Fortschritt bei der Aufklärung seiner genetischen Architektur dar, einschließlich der ersten Schätzung der erblichen Veranlagung basierend auf SNPs. Wir haben eine bemerkenswerte genetische Verbindung zwischen PD und Neurotizismus beobachtet. Darüber hinaus legt die signifikante genetische Korrelation der Borderline-Persönlichkeitsstörung (BPS) mit anderen psychiatrischen Störungen nahe, dass BPS gemeinsame zugrunde liegende Faktoren mit diesen Störungen teilt, was mit klinischen Beobachtungen übereinstimmt. Schließlich bestätigt unsere Forschung die polygene Natur der allgemeinen Intelligenz innerhalb der IMAGEN-Kohorte.