Kosignalisierende Rezeptoren beeinflussen entscheidend die T-Zell-Funktion. Der kostimulatorische Rezeptor CD226, der koinhibitorische Rezeptor TIGIT sowie der noch nicht eindeutig definierte Rezeptor CD96 binden den Liganden CD155 und formen somit ein Signalnetzwerk, das eine wichtige Rolle im Rahmen T-Zell-vermittelter Tumorkontrolle sowie immunvermittelter Erkrankungen spielt. Damit stellen diese drei Rezeptoren potenzielle therapeutische Zielstrukturen dar, deren Expression und Funktion in verschiedenen Kontexten wie dem Alterungsprozess, geschlechtsbedingten Einflüssen sowie Erkrankungen untersucht werden müssen, um deren Eignung als therapeutische Angriffspunkte für verschiedene Patientengruppen einschätzen zu können. Im Mausmodell wurde ein inhibitorischer Einfluss des Rezeptors CD96 auf die Interleukin-9-Produktion (IL-9), ein zentrales Zytokin in der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED), durch T-Zellen festgestellt. Daher habe ich im Rahmen dieser Arbeit 54 gesunde Probanden verschiedenen Alters und Geschlechts sowie 26 CED-Patienten bezüglich ihrer CD226-, TIGIT- und CD96-Expression und IL-9-Produktion durch T-Zellen aus dem peripheren Blut durchflusszytometrisch untersucht.
Ich konnte nachweisen, dass die Expression von TIGIT auf CD8+ T-Zellen altersabhängig steigt. Bei Frauen ist der Rezeptor CD226 hingegen verstärkt exprimiert, während die Expression von CD96 auf CD8+ T-Zellen verringert ist. Meine Daten zeigen zudem einen entscheidenden Einfluss des Stimulationsprotokolls auf die Expression von CD226, TIGIT und CD96 auf T-Zellen. Auch während des Differenzierungsprozesses einer naiven T-Zelle zu Gedächtniszellen und Effektor-T-Zellen verändert sich die Expression von CD96. Ich belege die Herausbildung einer T-Zell-Population mit besonders hoher CD226-Expression nach ConA-Stimulation, die die Hauptquelle der IL-9-Produktion durch T-Zellen zu sein scheint. Jedoch konnte ich keinen Unterschied in der IL-9-Produktion durch periphere T-Zellen oder in der Frequenz von CD226hoch T-Zellen zwischen gesunden Probanden und CED-Patienten feststellen. Meine Daten zeigen jedoch, dass die Behandlung von CED-Patienten mit klassischen Immunsuppressiva, Prednisolon und Anti-TNFα-Therapien die IL-9-Produktion durch periphere T-Zellen senkt. Ebenso konnte ich nachweisen, dass die CD96-Expression auf CD8+ T-Zellen von CED-Patienten verringert ist. Der altersabhängige Anstieg der TIGIT-Expression weist auf die T-Zell-Erschöpfung als Charakteristikum der Immunoseneszenz hin. Die hier aufgeführten Unterschiede können in der Expression von CD226 und CD96 zwischen den Geschlechtern zur gesteigerten adaptiven Immunantwort von Frauen beitragen. Die verringerte CD96-Expression auf CD8+ T-Zellen von CED-Patienten weist auf eine gesteigerte Zytotoxizität dieser Zellen hin. Ebenso scheint eine hohe CD226-Expression essenziell für die IL-9-Produktion zu sein. Somit können sowohl CD226 als auch CD96 die Pathogenese von CED begünstigen.
Cosignalling receptors have a great influence on T cell function. The costimulatory receptor CD226, the coinhibitory receptor TIGIT and the receptor CD96, whose function is not yet determined, bind the same ligand CD155 and form a signalling network, that plays a crucial role in T cell mediated anti tumor responses as well as immune mediated diseases. Hence, those three receptors are potential therapeutic targets and as such their expression patterns and function in the context of aging, sex differences and diseases must be investigated to assess their suitability as therapeutic starting points for different patient groups. In mice an inhibitory influence of CD96 on IL-9 production by T cells, a crucial cytokine for the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD), has been described. Therefore, I studied the expression of CD226, TIGIT and CD96 on T cells and the IL-9 production by T cells derived from peripheral blood of 54 healthy patients of different age and gender and 26 IBD patients using flow cytometry. I proved that TIGIT expression increases on CD8+ T cells with age. CD226 on the other hand is expressed higher and CD96 is expressed lower on T cells of women compared to men. My data also shows that the selection of a stimulation protocol highly influences the expression of CD226, TIGIT and CD96. During differentiation of naïve T cells to memory T cells and effector T cells the expression of CD96 also changes. I demonstrate that a CD226 high expressing subpopulation of T cells emerges following ConA stimulation. This subpopulation seems to be the main source for IL-9 production by T cells. I could not detect a difference in the frequency of peripheral IL-9 producing T cells or CD226high T cells between healthy donors and IBD patients, though. But treatment with classic immunosuppressive drugs, prednisolone and anti TNFα antibodies decreased IL-9 production by peripheral T cells. I also proved a decreased CD96 expression on CD8+ T cells from IBD patients. The increase of TIGIT expression with age points to T cell exhaustion as a characteristic of immunosenescence. The gender dependent difference in CD226 and CD96 expression can contribute to an enhanced adaptive immune response in women. The decreased CD96 expression on CD8+ T cells of IBD patients could lead to increased cytotoxicity. Also, a high CD226 expression could be essential for IL-9 production. Hence, CD226 as well as CD96 might promote the pathogenesis of IBD.
