With rising incidence and prevalence, pancreatic duct adenocarcinoma (PDAC) are soon expected to become the second leading cause of cancer related deaths. At time of diagnosis, few curative therapeutic options are available due to systemic dissemination. Surgery in combination with (radio-)chemotherapy for patients with primary resectable or borderline-resectable tumors offer a minimal chance of cure. For this reason, research efforts must focus on earlier detection of precancerous lesions or early stage carcinoma. PDAC develops through a complement of genetic alterations already present in pancreatic carcinoma precursor lesions. These precursors are histologically characterized by duct- or cystic dysplasia. As these precursor lesions progress, increasing grades of dysplasia are associated with the accumulation of somatic mutations in the key driver genes. We still lack profound understanding of the evolutionary concepts which ultimately drive dysplastic precursor cells towards invasive carcinoma development. In the research presented, we delineated the molecular distinction and phylogenetic relationships of cystic precursor lesions. The results have fueled the concept of a pre-existent “field defects” and intra-lesional heterogeneity, possibly found in a subset of affected individuals. Versatile ex vivo models of precursors will deepen our understanding via thorough investigation of pancreatic carcinogenesis. In view of this, we have characterized a novel in vitro model for cystic pathogenesis. Apart from visionary endeavors of molecular detection, focus must lie in the optimization of patient care. Even beyond academic centers, evidence-based decision making is requested while offering individualized therapy concepts to oncologic patients. Close monitoring and documentation of peri-operative variables therefore remains a fundamental task for clinician scientists to facilitate developing, adopting and optimizing therapeutic modalities. In the multi-disciplinary context and as a surgeon in a high-volume pancreatic cancer center, primarily the peri-operative variables are directly modifiable factors to be addressed. The work presented here has focused on technical refinements via optimization of innovative robotic surgery as well as improving on interdisciplinary concepts for efficient complication management. This work highlights the ongoing route in offering many more PDAC patients curatively intended therapies while improving the safety and efficiency of such treatments. On the basis of this work, I motivate clinicians including academic and oncologic surgeons, to overall deepening the biologic understanding of PDAC in the clinical routine as many translational solutions are inevitably rooted at the molecular level.
Mit zunehmender Inzidenz und Prävalenz wird erwartet, dass duktale Adenokarzinom (PDA) bald zur zweithäufigsten krebsbedingten Todesursache wird. Zum Zeitpunkt der Diagnose stehen aufgrund der systemischen Verbreitung nur wenige kurative Therapieoptionen zur Verfügung. Eine Operation in Kombination mit einer (Radio-)Chemotherapie bietet bei Patienten mit primär resektablen oder grenzwertig resektablen Tumoren eine minimale Heilungschance. Aus diesem Grund sollten sich Forschungsanstrengungen auf die frühere Erkennung von Krebsvorstufen oder Karzinomen im Frühstadium konzentrieren. PDA entsteht durch eine Ergänzung genetischer Veränderungen, die bereits in Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms vorhanden sind. Diese Vorläufer sind histologisch durch eine duktale oder zystische Dysplasie gekennzeichnet. Mit dem Fortschreiten dieser Vorläuferläsionen gehen zunehmende Grade der Dysplasie mit der Anhäufung somatischer Mutationen in den wichtigsten Treibergenen einher. Uns mangelt es immer noch an einem tiefgreifenden Verständnis der evolutionären Konzepte, die dysplastische Vorläuferzellen letztendlich zur invasiven Karzinomentwicklung treiben. In der vorgestellten Forschung haben wir die molekulare Unterscheidung und die phylogenetischen Beziehungen von zystischen Vorläuferläsionen beschrieben. Die Ergebnisse haben das Konzept des pankreatischen „Felddefekts“ und intra-läsionaler Heterogenität untermauert, der möglicherweise bei einer Untergruppe betroffener Patienten gefunden werden kann. Vielseitige ex-vivo Modelle von Vorläuferläsionen werden unser Verständnis der Pankreaskarzinogenese vertiefen. Vor diesem Hintergrund haben wir ein neues in-vitro Modell für die zystische Pathogenese charakterisiert. Neben visionären Bestrebungen zur molekularen Detektion, sollte ein wesentlicher Fokus auf der Optimierung der Patientenversorgung liegen. Auch über akademische Zentren hinaus, ist eine evidenzbasierte Entscheidungsfindung bei der Bereitstellung individueller Therapiekonzepte für onkologische Patienten erforderlich. Die genaue Überwachung und Dokumentation perioperativer Variablen bleibt daher eine grundlegende Aufgabe für klinische Wissenschaftler, um die Entwicklung, Einführung und Optimierung therapeutischer Modalitäten zu erleichtern. Im multidisziplinären Kontext und als Chirurg in einem großvolumigen Zentrum für Bauchspeicheldrüsenkrebs, sind in erster Linie die perioperativen Variablen direkt veränderbare Faktoren, die berücksichtigt werden müssen. Die hier vorgestellten Arbeiten konzentrierten sich auf technische Weiterentwicklungen durch Optimierung innovativer Roboterchirurgie sowie die Verbesserung interdisziplinärer Konzepte für ein effizientes Komplikationsmanagement. Diese Arbeit unterstreicht den aktuellen Weg, mehr Patienten mit PDA, kurativ vorgesehene Therapien anzubieten und gleichzeitig die Sicherheit und Effizienz solcher Behandlungen zu verbessern. Auf der Grundlage dieser Arbeit motiviere ich akademische und onkologische Chirurgen, das biologische Verständnis von PDAC im klinischen Alltag zu vertiefen, da viele translationale Lösungen vermutlich auf molekularer Ebene liegen.
