1\. Enteric microparticles A novel coacervation method was developed to form enteric microparticles to improve the oral bioavailability of lipophilic drugs. This method involved the addition of an aqueous polymer solution to an enteric polymer solution containing lipophilic drugs. The hydrophilic polymers in the aqueous phase, such as HPMC, HPC and Poloxamer 407, acted as stabilizers of the coacervate droplets, preventing their coalescence and leading to the formation of enteric microparticles. The formation and size of enteric microparticles were also dependent on the type and concentration of the hydrophilic polymers and pH of the aqueous solution, type of enteric polymer and type of organic solvent. Amide-containing lipophilic drugs were successfully encapsulated in the enteric microparticles in a non-crystalline state. The carbamazepine-loaded microparticles were further characterized by in vitro and in vivo studies. The high surface area, non-crystalline state of the drug in the polymer matrix and excellent wettability and fast dissolution rate contributed to a significantly higher oral bioavailability (4-5 folds) of the microparticles compared to the physical mixture. 2\. In-situ forming microparticles A two-syringe method was developed to prepare heparin parenteral in-situ forming biodegradable microparticle using PLGA. Several strategies have been applied to minimize the heparin particle size in the internal polymer solution phase in order to minimize the initial burst. Inhomogeneous and larger particles of heparin were produced by ball-milling method resulting in a high initial release. Smaller heparin particles were obtained by a wetting method leading to a relatively low burst followed by incomplete release. Small, non-aggregated particles of heparin and in the polymer solution with PVP17 (soluble in water and internal polymer solutions) as colyophilizate generated a constant in vitro heparin release with a low initial burst. 3\. PLGA stability The stability of poly(D,L-lactide-co- glycolide) (PLGA) and leuprolide acetate in in-situ forming systems and lyophlized sponges was investigated. In biocompatible solvents, the degradation of PLGA increased with increasing storage temperature and water content. A faster degradation occurred in polar protic solvents than in polar aprotic solvents. The presence of leuprolide acetate accelerated the PLGA degradation. In oily suspensions, PLGA was stable at 4°C. No interaction between the oils and the PLGA was observed. In aqueous suspensions, a slower degradation in saturated NaCl solution than in water was observed at 25°C. The PLGA underwent a slight degradation at 4°C after 150 days in both aqueous media. In lyophilized sponges, residual acetic acid facilitated the degradation by its additional catalysic effect in contrast to dioxane. The degradation of PLGA was also accelerated by lidocaine due to its plasticizing effect and basic character, whereas leuprolide acetate did not affect the stability of the polymer. Leuprolide acetate was stable in the sponges, oils and in polymer solutions in the suspended state, but unstable (aggregated) when dissolved in the polymer solution at 25°C and 40°C.
1\. Magensaftresistente Mikropartikel Es wurde eine neue Koazervationsmethode zur Herstellung magensaftresistenter Mikropartikel entwickelt, mit deren Hilfe die orale Bioverfügbarkeit von lipophilen Arzneistoffen verbessert werden kann. Diese Methode beinhaltet das Zutropfen einer wässrigen Polymerlösung zur Lösung eines magensaftresistenten Polymers, welche einen lipophilen Arzneistoff enthält. Die hydrophilen Polymere in der wässrigen Phase, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC) und Poloxamer 407 verhindern die Koaleszenz der Koazervattröpfchen und gewährleisteten mittels dieser Stabilisierung die Bildung von magensaftresistenten Mikropartikeln. Bildung und Größe der Partikel sind hierbei abhängig von der Art des hydrophilen und magensaftresistenten Polymers, der Art des organischen Lösungsmittels, sowie dem pH-Wert der Lösungen. Amid-haltige lipophile Arzneistoffe wurden im nicht-kristallinen Zustand erfolgreich in magensaftresistente Mikropartikel verkapselt. Carbamazepin-haltige Mikropartikel wurden mittels in vitro- und in vivo Studien näher charakterisiert. Die große Oberfläche, die gute Benetzbarkeit und die schnelle Auflösung sowie der nicht-kristalline Zustand des Arzneistoffes in der Polymermatrix führen zu einer signifikant höheren oralen Bioverfügbarkeit der Mikropartikel (4-5-fach) im Vergleich mit der rein physikalischen Mischung. 2\. In-situ Mikropartikel (ISM) Um parenteral applizierbare, bioabbaubare in-situ-Mikropartikel von Heparin aus PLGA herzustellen, wurde eine Zwei-Spritzen-Methode entwickelt. Verschiedene Strategien wurden ausprobiert, um die Partikelgröße von Heparin in der internen Polymerphase zu minimieren, um dadurch den initial-burst-Effekt zu verringern. Mahlen des Heparins in einer Kugelmühle führte zu inhomogenen, großen Partikeln und damit zu einer hohen Anfangsfreisetzung. Kleinere Heparinpartikel und folglich ein geringerer burst-Effekt, gefolgt von unvollständiger Freisetzung, wurden mittels einer Benetzungsmethode erreicht. Einen geringen burst-Effekt und dennoch vollständige Freisetzung können durch kleine, nicht agglomerierte Heparinpartikel in Form von Kolyophilisaten in einer PVP17-Polymerlösung erzielt werden, welche in Wasser und der internen Polymerphase löslich ist. 3\. PLGA Stabilität Die Stabilität von Poly(D,L -lactid-co-glycolid) (PLGA) und Leuprolid-acetat in in situ-Systemen und lyophilisierten Schwämmen wurde untersucht. In biokompatiblen Lösungsmitteln erhöhte sich der Abbau von PLGA mit steigenden Lagerungstemperaturen und steigendem Wassergehalt. Der Abbau in protischen polaren Lösungsmitteln war schneller im Vergleich mit den aprotischen. Auch die Anwesenheit von Leuprolid-acetat beschleunigte den PLGA-Abbau. In öligen Suspensionen war PLGA bei 4°C stabil; Wechselwirkungen zwischen den Ölen und PLGA wurden nicht beobachtet. In wässrigen Suspensionen war der PLGA-Abbau in gesättigter NaCl- Lösung langsamer als in reinem Wasser bei 25°C. Nach 150 Tagen Lagerung bei 4°C unterlag PLGA einem geringen Abbau in beiden wässrigen Systemen. Bei den lyophilisierten Schwämmen bewirkten Rückstände von Essigsäure im Gegensatz zu Dioxan durch ihren zusätzlichen katalytischen Effekt einen beschleunigten Abbau. Hier war der Abbau ebenso beschleunigt in Gegenwart von Lidocain durch dessen basischem Charakter und einem Weichmacher-Effekt; Leuprolid-acetat dagegen beeinflusste die Stabilität des Polymers nicht. Leuprolid-acetat im suspendierten Zustand war stabil in Schwämmen, Ölen und Polymerlösungen, aber instabil (Agglomerationen) im gelösten Zustand in Polymerlösungen bei 25°C und 40°C.