dc.contributor.author
Dong, Wenyu
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:44:06Z
dc.date.available
2005-10-24T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4206
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8406
dc.description
Title page
CHAPTER 1. INTRODUCTION
CHAPTER 2. MATERIALS AND METHODS
CHAPTER 3. RESULTS AND DISCUSSION
CHAPTER 4. SUMMARY
REFERENCES
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CURRICULUM VITAE
LIST OF ABBREVIATIONS
dc.description.abstract
1\. Enteric microparticles A novel coacervation method was developed to form
enteric microparticles to improve the oral bioavailability of lipophilic
drugs. This method involved the addition of an aqueous polymer solution to an
enteric polymer solution containing lipophilic drugs. The hydrophilic polymers
in the aqueous phase, such as HPMC, HPC and Poloxamer 407, acted as
stabilizers of the coacervate droplets, preventing their coalescence and
leading to the formation of enteric microparticles. The formation and size of
enteric microparticles were also dependent on the type and concentration of
the hydrophilic polymers and pH of the aqueous solution, type of enteric
polymer and type of organic solvent. Amide-containing lipophilic drugs were
successfully encapsulated in the enteric microparticles in a non-crystalline
state. The carbamazepine-loaded microparticles were further characterized by
in vitro and in vivo studies. The high surface area, non-crystalline state of
the drug in the polymer matrix and excellent wettability and fast dissolution
rate contributed to a significantly higher oral bioavailability (4-5 folds) of
the microparticles compared to the physical mixture. 2\. In-situ forming
microparticles A two-syringe method was developed to prepare heparin
parenteral in-situ forming biodegradable microparticle using PLGA. Several
strategies have been applied to minimize the heparin particle size in the
internal polymer solution phase in order to minimize the initial burst.
Inhomogeneous and larger particles of heparin were produced by ball-milling
method resulting in a high initial release. Smaller heparin particles were
obtained by a wetting method leading to a relatively low burst followed by
incomplete release. Small, non-aggregated particles of heparin and in the
polymer solution with PVP17 (soluble in water and internal polymer solutions)
as colyophilizate generated a constant in vitro heparin release with a low
initial burst. 3\. PLGA stability The stability of poly(D,L-lactide-co-
glycolide) (PLGA) and leuprolide acetate in in-situ forming systems and
lyophlized sponges was investigated. In biocompatible solvents, the
degradation of PLGA increased with increasing storage temperature and water
content. A faster degradation occurred in polar protic solvents than in polar
aprotic solvents. The presence of leuprolide acetate accelerated the PLGA
degradation. In oily suspensions, PLGA was stable at 4°C. No interaction
between the oils and the PLGA was observed. In aqueous suspensions, a slower
degradation in saturated NaCl solution than in water was observed at 25°C. The
PLGA underwent a slight degradation at 4°C after 150 days in both aqueous
media. In lyophilized sponges, residual acetic acid facilitated the
degradation by its additional catalysic effect in contrast to dioxane. The
degradation of PLGA was also accelerated by lidocaine due to its plasticizing
effect and basic character, whereas leuprolide acetate did not affect the
stability of the polymer. Leuprolide acetate was stable in the sponges, oils
and in polymer solutions in the suspended state, but unstable (aggregated)
when dissolved in the polymer solution at 25°C and 40°C.
de
dc.description.abstract
1\. Magensaftresistente Mikropartikel Es wurde eine neue Koazervationsmethode
zur Herstellung magensaftresistenter Mikropartikel entwickelt, mit deren Hilfe
die orale Bioverfügbarkeit von lipophilen Arzneistoffen verbessert werden
kann. Diese Methode beinhaltet das Zutropfen einer wässrigen Polymerlösung zur
Lösung eines magensaftresistenten Polymers, welche einen lipophilen
Arzneistoff enthält. Die hydrophilen Polymere in der wässrigen Phase, wie z.B.
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC) und
Poloxamer 407 verhindern die Koaleszenz der Koazervattröpfchen und
gewährleisteten mittels dieser Stabilisierung die Bildung von
magensaftresistenten Mikropartikeln. Bildung und Größe der Partikel sind
hierbei abhängig von der Art des hydrophilen und magensaftresistenten
Polymers, der Art des organischen Lösungsmittels, sowie dem pH-Wert der
Lösungen. Amid-haltige lipophile Arzneistoffe wurden im nicht-kristallinen
Zustand erfolgreich in magensaftresistente Mikropartikel verkapselt.
Carbamazepin-haltige Mikropartikel wurden mittels in vitro- und in vivo
Studien näher charakterisiert. Die große Oberfläche, die gute Benetzbarkeit
und die schnelle Auflösung sowie der nicht-kristalline Zustand des
Arzneistoffes in der Polymermatrix führen zu einer signifikant höheren oralen
Bioverfügbarkeit der Mikropartikel (4-5-fach) im Vergleich mit der rein
physikalischen Mischung. 2\. In-situ Mikropartikel (ISM) Um parenteral
applizierbare, bioabbaubare in-situ-Mikropartikel von Heparin aus PLGA
herzustellen, wurde eine Zwei-Spritzen-Methode entwickelt. Verschiedene
Strategien wurden ausprobiert, um die Partikelgröße von Heparin in der
internen Polymerphase zu minimieren, um dadurch den initial-burst-Effekt zu
verringern. Mahlen des Heparins in einer Kugelmühle führte zu inhomogenen,
großen Partikeln und damit zu einer hohen Anfangsfreisetzung. Kleinere
Heparinpartikel und folglich ein geringerer burst-Effekt, gefolgt von
unvollständiger Freisetzung, wurden mittels einer Benetzungsmethode erreicht.
Einen geringen burst-Effekt und dennoch vollständige Freisetzung können durch
kleine, nicht agglomerierte Heparinpartikel in Form von Kolyophilisaten in
einer PVP17-Polymerlösung erzielt werden, welche in Wasser und der internen
Polymerphase löslich ist. 3\. PLGA Stabilität Die Stabilität von Poly(D,L
-lactid-co-glycolid) (PLGA) und Leuprolid-acetat in in situ-Systemen und
lyophilisierten Schwämmen wurde untersucht. In biokompatiblen Lösungsmitteln
erhöhte sich der Abbau von PLGA mit steigenden Lagerungstemperaturen und
steigendem Wassergehalt. Der Abbau in protischen polaren Lösungsmitteln war
schneller im Vergleich mit den aprotischen. Auch die Anwesenheit von
Leuprolid-acetat beschleunigte den PLGA-Abbau. In öligen Suspensionen war PLGA
bei 4°C stabil; Wechselwirkungen zwischen den Ölen und PLGA wurden nicht
beobachtet. In wässrigen Suspensionen war der PLGA-Abbau in gesättigter NaCl-
Lösung langsamer als in reinem Wasser bei 25°C. Nach 150 Tagen Lagerung bei
4°C unterlag PLGA einem geringen Abbau in beiden wässrigen Systemen. Bei den
lyophilisierten Schwämmen bewirkten Rückstände von Essigsäure im Gegensatz zu
Dioxan durch ihren zusätzlichen katalytischen Effekt einen beschleunigten
Abbau. Hier war der Abbau ebenso beschleunigt in Gegenwart von Lidocain durch
dessen basischem Charakter und einem Weichmacher-Effekt; Leuprolid-acetat
dagegen beeinflusste die Stabilität des Polymers nicht. Leuprolid-acetat im
suspendierten Zustand war stabil in Schwämmen, Ölen und Polymerlösungen, aber
instabil (Agglomerationen) im gelösten Zustand in Polymerlösungen bei 25°C und
40°C.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Enteric microparticle
dc.subject
lipophilic drug
dc.subject
in-situ microparticle
dc.subject
L-lactide-co-glycolide)
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie::540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
dc.title
Multiparticulate drug delivery system for lipophilic drugs and macromolecule
drugs
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Roland Bodmeier
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Philippe Maincent
dc.date.accepted
2005-07-01
dc.date.embargoEnd
2005-10-24
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2005002810
dc.title.translated
Multipartikuläre Arzneiformen für lipophile und makromolekulare Arzneistoffe
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000001718
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2005/281/
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000001718
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dcterms.accessRights.openaire
open access