Towards automated deep brain stimulation programming

Abstract

Background: Deep Brain Stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) is an effective treatment option for patients with Parkinson’s Disease (PD). To maximize treatment benefit, stimulation parameters need to be adjusted individually. Currently, this is performed following a trial-and-error approach, which is time-consuming, costly, and challenging for both patients and medical personnel. The recent introduction of directional electrodes has aggravated those difficulties, highlighting the need for more elaborate procedures to tailor DBS parameter selection to the individual patient. Recent studies suggested that the anatomical location of DBS electrodes could be used to predict beneficial stimulation parameters and guide DBS programming procedures. Methods: We developed StimFit, a software to automatically suggest optimal stimulation parameters in PD patients treated with STN-DBS based on reconstructed electrode locations. The software was trained on a dataset of 612 stimulation settings (applied in 31 patients) to predict motor improvement and side-effect probabilities with respect to electrode location and stimulation parameters. Model performance was retrospectively validated within the training cohort and tested on an independent dataset of 19 PD patients. The predictive models were then embedded in a non-linear optimization algorithm to find parameter combinations which would maximize predicted therapeutic benefit. A graphical user interface was designed to allow for a streamlined use of StimFit and the software was made publicly available. Next, StimFit was prospectively applied in 35 PD patients in a double-blind, cross-over trial to assess whether motor benefit of StimFit stimulation parameters would be non-inferior to patients’ standard of care treatment (SoC). Motor performance was evaluated according to the MDS-UPDRS-III under StimFit and SoC stimulation, randomizing the sequence of both conditions in a 1:1 ratio. Results: Motor outcome predictions of the data-driven model integrated in StimFit correlated well with observed outcome within the training cohort (R = 0.57, p < 0.001) as well as in the retrospective test cohort (R = 0.53, p < 0.001). In our prospective clinical trial StimFit and SoC stimulation resulted in clinically significant average motor improvement of 43 and 48 %, respectively. Mean absolute difference of motor outcome between both conditions was -1.6 ± 7.1 (95% CI: [-4.0, 0.9]) establishing non-inferiority of StimFit at the pre-defined margin of -5 points (p = 0.004).Conclusion: Beneficial stimulation parameters can be automatically derived from electrode location using data-driven approaches. Our results hold promise for more efficient and streamlined DBS programming procedures, but additional prospective studies are required to assess the effects of image-based DBS programming on non-motor domains and long-term quality of life.

Hintergrund: Die Tiefe Hirnstimulation (THS) des Nucleus subthalamicus (STN) ist eine effektive Therapieoption zur Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms (IPS). Hierbei müssen die Stimulationsparameter individuell angepasst werden, was derzeit durch zeit- und ressourcenintensives Austesten erfolgt. Jüngste Studienergebnisse legen nahe, dass Informationen über die anatomische Lage der THS-Elektroden dafür genutzt werden könnten, vorteilhafte Stimulationseinstellungen zu identifizieren und somit die THS-Programmierung zu erleichtern. Methoden: Wir entwickelten eine Software (StimFit), durch welche optimale Stimulationseinstellungen für Patient*innen mit STN-THS auf Basis ihrer individuellen Elektrodenlagen vorgeschlagen werden können. Hierbei wurde ein Trainingsdatensatz von 612 Stimulationseinstellungen (31 Patient*innen) genutzt, um THS-Effekte in Abhängigkeit von Elektrodenlage und Stimulationsparametern zu prädizieren. Vorhersagegenauigkeiten wurden retrospektiv innerhalb des Trainingsdatensatzes, sowie in einer unabhängigen Testkohorte von 19 Patient*innen quantifiziert. Die validierten Vorhersagemodelle wurden dann in einen Optimierungsalgorithmus integriert, um Stimulationseinstellungen mit maximalem (prädizierten) therapeutischen Benefit zu ermitteln. Der Algorithmus wurde in eine grafische Benutzeroberfläche eingebettet und öffentlich zugänglich gemacht. In einer doppelblinden cross-over Studie wurde StimFit dann prospektiv an 35 Patient*innen mit STN-THS angewandt. Hierbei wurden sowohl die von StimFit vorgeschlagenen, als auch die durch traditionelle Optimierungsverfahren ermittelten („Standard of Care“, SoC) Stimulationseinstellungen in randomisierter Reihenfolge eingestellt. Die therapeutischen Effekte der StimFit-Einstellungen wurden mittels des MDS-UPDRS-III quantifiziert und diesbezüglich auf Nicht-Unterlegenheit gegenüber dem SoC untersucht. Ergebnisse: Die durch StimFit prädizierten motorischen Effekte korrelierten mit den empirischen Effekten innerhalb der Trainingskohorte (R = 0,57; p < 0,001) sowie in der retrospektiven Testkohorte (R = 0,53; p < 0,001). In der prospektiven Studie verbesserten sich die motorischen Symptome sowohl unter StimFit- als auch unter SoC-Stimulation (43 und 48 %). Der Summenscore des MDS-UPDRS-III unterschied sich statistisch nicht signifikant um -1,6 ± 7,1 (95% CI: [-4,0; 0,9]) zwischen beiden Stimulationskonditionen. Die Nicht-Unterlegenheit von StimFit konnte bei einer vordefinierten Grenze von -5 Punkten gezeigt werden (p = 0,004). Schlussfolgerungen: Effektive Stimulationseinstellungen können anhand der Elektrodenpositionen durch automatisierte datengetriebene Algorithmen abgeleitet werden und somit die Optimierung der THS-Parameter erleichtern. Weitere prospektive Studien sind notwendig, um Langzeiteffekte und den Einfluss datengetriebener THS-Programmierungsmethoden auf nicht-motorische Domänen und die Lebensqualität der Patient*innen zu ermitteln.