Die vorliegende Arbeit hat das Ziel, das zellphysiologische Wirkungsspektrum der molekularen Smyd1-PML-SUMO1-Achse im Rahmen des Chromatin-Remodellings zu beschreiben, die in meiner Forschung u.a. mittels umfangreicher Transfektionsversuche mit Vektoren bzw. siRNA sowie ChIP-Analysen und biologischen Assays identifiziert wurden. Im Mittelpunkt der Darstellung steht dabei die molekulare Charakterisierung von drei Funktionsmodulen, an denen Smyd1 in kultivierten Myoblasten, Endothelzellen oder Glattmuskelzellen sowie in Gefäßabschnitten von Arteriosklerose- und Nicht-Arteriosklerose-Patienten beteiligt ist: 1. Smyd1 als Kofaktor der Transkription, 2. Smyd1 als Histonmethyltransferase (HMT) und 3. Smyd1 in Interaktion mit PML zur Organisation der SUMOylierungsfabriken PML-Kernkörperchen. Dabei wurde herausgefunden, dass 1. Smyd1 im Komplex mit dem Muskel-spezifischen Transkriptionsfaktor skNAC die Transkription ausgewählter Gene in differenzierten Myoblasten induziert, die zur Myofibrillogenese, zu Entzündungsvorgängen und zum Zellstoffwechsel beitragen. 2. Smyd1 in humanen Endothelzellen nach Exposition mit Lipopolysacchariden (LPS) die Produktion und Sekretion von IL-6 erhöht. Die Umsetzung erfolgt entweder über Trimethylierung des Lysin 4 des Histons 3 im Bereich des IL-6 Promotors als auch indirekt über die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB. 3. Smyd1 die eigene Konzentration in Endothelzellen durch einen negativen Feedbackmechanismus mit negativer Rückkopplung beeinflusst. Dieser Mechanismus umfasst die Induktion der PML-Expression auf mRNA- und Proteinebene, den Transport des PML in den Nucleus und den vermehrten Zusammenbau von PML-NBs, wodurch zunächst PML und dann Smyd1 SUMOyliert werden. Hierdurch wiederum wird Smyd1 für den Transport ins Zytoplasma und den abschließenden proteosomalen Abbau markiert. Dass die SUMOylierung nicht nur ein Degradationssignal ist, sondern auch funktionell relevant sein kann, wird in Koronargefäßen von Arteriosklerose-Patienten gezeigt, in denen SUMOyliertes PML zum Phänotypwechsel (‚Phenotypic Switch’) von glatten Muskelzellen beiträgt, so wie sie typisch für diese Zellen in arteriosklerotischen Plaques ist. Es wurden Faktoren identifiziert (IFN-gamma, TNF-alpha, LPS), die an unterschiedlichen Schnittstellen zur Regulation der Smyd1-Konzentration in der untersuchten Endothelzelllinie einwirken. Die experimentellen Daten belegen, dass Smyd1 ein multifunktionales Molekül ist, das an verschiedenen molekularen funktionellen Modulen beteiligt ist und dabei über SUMOylierung und HMT-Aktivität wirkt.
