Investigation of the brain´s biomechanical properties provides information on its function in physiological conditions and during disease. Adult neurogenesis in the rodent hippocampus ensures homeostasis and repair. This unique function is tightly controlled by chemical cues and has been related to mechanical properties ex vivo, while little is known about in vivo tissue mechanics of the subgranular zone (SGZ), the hippocampal neurogenic niche. Next to the importance of biomechanics in physiological processes, tissue mechanics are altered in neuroinflammatory diseases, such as multiple sclerosis (MS). Inflammatory changes in brain mechanics are influenced by different factors including immune cell infiltration, the extracellular matrix (ECM) and sex. However, the specific neuroinflammation-mediated tissue alterations underlying changes in mechanical integrity remain elusive. Tissue mechanics, measured as stiffness and fluidity, can be assessed in vivo by magnetic resonance elastography (MRE) and ex vivo using microin-dentation methods such as atomic force microscopy (AFM). This thesis comprises three studies investigating (i) the in vivo biomechanical properties of the SGZ, a zone of neurogenesis in the rodent brain and exploring (ii) bio-mechanical changes during different neuroinflammatory processes, (iii) taking sex into account. More specifically, it was investigated if in vivo MRE, despite its much lower spa-tial resolution, shows similar spatial mechanical properties in the SGZ as ex vivo AFM measurements. Further, the experimental autoimmune encephalomyelitis model, a MS animal model, was used to investigate changes in biomechanics in areas of widespread inflammation and a leaky blood-brain barrier identified with a gadolinium-based contrast agent as well as in areas of focal inflammation visualized by accumulation of europium-doped particles. Finally, biomechanical sex differences in neuroinflammation were inves-tigated by MRE and correlated with sex-specific properties of the ECM. Collectively, these studies yielded the following results (i) the SGZ has softer mechanical properties in vivo compared to surrounding tissue, which is confirmed by ex vivo findings, (ii) during neuroinflammation, alterations in brain tissue mechanics are most pronounced in areas with severe focal inflammation, and (iii) in health and neuroinflammation, sex differences in cortical stiffness are associated with sex dimorphism in ECM protein expression. These findings suggest that brain tissue mechanics are important for physiological processes such as neurogenesis, influenced by sex and are markedly affected in focal inflammation. Macroscopic mechanical properties, resolved by MRE, are sensitive to these micromechanical structures and their pathological alterations. Hence, MRE is a promising imaging tool for investigation of physiological processes such as neurogenesis and for non-invasive clinical assessment of different pathological aspects of neuroinflammation.
Die Untersuchung der biomechanischen Eigenschaften des Gehirns gibt Aufschluss über physiologische Funktionen und Krankheitsentstehung. Die physiologische adulte Neuro-genese gewährleistet Homöostase und Regeneration im Maushippocampus. Ex vivo wurde die Neurogenese mit spezifischen biomechanischen Eigenschaften assoziiert, in vivo ist jedoch wenig über die Gewebemechanik der subgranulären Zone (SGZ), der hippocampalen neurogenen Nische, bekannt. Neben physiologischen Prozessen beeinflussen neuroinflammatorische Erkrankungen wie die Multiples Sklerose (MS) die Gewe-bemechanik. Entzündungsbedingte Veränderungen der Hirnmechanik werden von verschiedenen Faktoren beeinflusst, darunter Immunzellinfiltration, die extrazelluläre Matrix (EZM) und das Geschlecht. Unklar ist jedoch, welche spezifischen Gewebeveränderungen zur veränderten mechanischen Integrität führen. Die Gewebemechanik, genauer Steifigkeit und Fluidität, kann in vivo mittels Magnetresonanz-Elastographie (MRE) und ex vivo mit Mikroindentationsmethoden wie der Rasterkraftmikroskopie (AFM) gemessen werden. Diese Arbeit umfasst drei Studien, in denen die in vivo biomechanischen Eigenschaften des Maushirns (i) in der SGZ, und (ii) die Veränderungen der Gewebemechanik während spezifischen neuroinflammatorischen Prozessen unter (iii) Einbezug des Geschlechts, untersucht wurden. Es wurde verglichen, ob die in vivo MRE, mit einer gröberen Auflösung, ähnliche räumliche mechanische Eigenschaften in der SGZ zeigt, wie ex vivo AFM-Messungen. Anhand des experimentellen autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE)-Modells, einem MS-Mausmodell, wurden gewebsmechanische Veränderungen in Bereichen mit disseminierter Entzündung (visualisiert durch Gadolinium-basiertes Kontrastmittel) sowie in Bereichen mit fokalen Entzündungen (markiert durch Anreicherung von Europium-dotierten Partikeln) untersucht. Außerdem wurden Geschlechtsunter-schiede in der Hirnmechanik im EAE Model mit geschlechtsspezifischen Eigenschaften der EZM korreliert. Die vorliegenden Studien zeigen: (i) weiche mechanische in vivo und ex vivo Eigenschaften der SGZ im Vergleich zum umliegenden Gewebe; (ii) gewebsmechanische Veränderungen sind in Bereichen mit fokaler Neuroinflammation am stärksten ausgeprägt und (iii) im gesunden und inflammatorischen Zustand sind Geschlechtsunterschiede in der kortikalen Steifigkeit mit Geschlechtsunterschieden in der EZM-Proteinen Expression assoziiert. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Hirnmechanik für physiologische Prozesse, wie die Neurogenese, wichtig ist, vom Geschlecht beeinflusst und bei fokalen Entzündungen stark verändert wird. Makroskopische mechanische Eigenschaften, aufgelöst durch die MRE, sind empfindlich für mikromechanischen Strukturen und ihre pathologischen Veränderungen. Daher ist die MRE ein vielversprechendes bildgebendes Instru-ment für die Untersuchung physiologischer Prozesse und für die nicht-invasive klinische Bewertung verschiedener pathologischer Aspekte der Neuroinflammation.
