CYP2C9 katalysiert die Biotransforamtion der oralen Antikoagulantien S-Warfarin, S- und R-Acenocoumarol. Wie bereits in in vitro Studien festgestellt wurde, wird auch der Vitamin K-Antagonist Phenprocoumon über CYP2C9 metabolisiert. Jedoch gibt es bisher noch keine sicheren in vivo Studien, die den Einfluß von CYP2C9-Polymorphismen bestätigen. 28 gesunde Probanden, mit den hetero- und homozygoten CYP2C9 Allelvarianten *1 (Wildtyp), *2 (Arg144Cys) und *3 (Ile359Leu) erhielten eine orale Einmaldosis von 12 mg Phenprocoumon in Kombination mit Vitamin K (Konakion ®), um größere Blutungskomplikationen zu vermeiden. Gemessen wurden die Plasma- und 12 Stundensammelurin-Konzentrationen der beiden Enantiomere sowie der 4`-, 6`- und 7`- OH-Metabolite mittels HPLC (High performance Liquid Chromatographie) und Massenspektrometer. Für R- Phenprocoumon wurde kein signifikanter Effekt der *2- und *3-Allelvarianten festgestellt. Für S-Phenprocoumon jedoch zeigte sich bei zunehmender Anzahl an *2- und *3-Allelen eine reduzierte Clearance. Die S/R- Ratio der Plasmaclearance von Phenprocoumon war bei *1/*1-Allelträgern mit einem Median von 0.95 höher, als bei *3/*3-Allelträgern (0.65). Die Plasma- und Urinkonzentrationen von 4`-, 6`- und 7`- OH- Phenprocoumon waren in homozygoten*2- und *3-Allelträgern signifikant erniedrigt. Verglichen mit dem Wildtyp wiesen CYP2C9*3/*3-Allelträger eine mittlere AUC für (R,S) 7`-OH-Phenprocoumon von ca. 25% auf. Die AUC für (R,S) 6`-OH-Phenprocoumon für für homozygote *3- Allelträger betrug nur ca. 50% der AUC des Wildtyps. Bezogen auf die Hydroxilierung von Phenprocoumon zeigten CYP2C9*2- und *3-Allelträger eine erniedrigte metabolische Kapazität, als der Wildtyp. Jedoch zeigte sich in dieser Studie kein signifikanter Effekt der CYP2C9-Polymorphismen auf die Pharmakokinetik von Phenprocoumon.
CYP2C9 catalyses the biotransformation of the oral anticoagulants S-warfarin and S- and R-acenocoumarol. According in vitro data, phenprocoumon, a vitamin K-antagonist, is also metabolized by CYP2C9. The impact of the CYP2C9 polymorphism on phenprocoumon pharmacokinetics has yet not been studied. 28 healthy heterozygous and homozygous carriers of CYP2C9*1 (wild-type), *2 (Arg144Cys) and *3 (Ile359Leu) alleles received a single oral dose of 12 mg of racemic phenprocoumon in combination with vitamin K (Konakion ®) to avoid major bleeding complications. Plasma and 12-h urine concentrations of both enantiomers and their monohydroxylated metabolites were measured by high- performance liquid chromatography with mass spectometry detection. No significant effect of the CYP2C9 variants *2 and *3 on R-phenprocoumon pharmacokinetic parameters were detected whereas S-phenprocoumon clearance tended to decrease with increasing number of *2 and *3 alleles. The ratio of S- to R-phenprocoumon plasma clearance were higher with a median of 0.95 in carriers of *1/*1 versus 0.65 in *3/*3. Plasma and urine concentrations of 4`-, 6`- and 7`-hydroxyphenprocoumon were significantly lower in homozygous carriers of the CYP2C9*2 and *3 variants compared to the wild- type. Carriers of CYP2C9*3/*3 had a median AUC of (R,S) 7`-hydroxyphenprocoumon of only approximately 25% compared to CYP2C9*1/*1. The AUC of (R,S) 6`- OH- phenprocoumon was only approximately 50% in CYP2C9*3/*3 compared to the homozygous wild-type. In conclusion *2 and *3 alleles had a lower capacity regarding phenprocoumon hydroxylation than those with *1/*1. However, regarding phenprocoumon hydroxylation CYP2C9 genotypes had only marginal effects on S- and R-phenprocoumon total clearance.
