Histamin-H3-Rezeptoren sind bekannt als inhibierende präsynaptische Autorezeptoren und als Heterorezeptoren, die die Ausschüttung oder Synthese anderer wichtiger Neurotransmitter modulieren. Aufgrund dieser Funktionen und einer relativ hohen Rezeptordichte im ZNS könnten antagonistisch wirkende Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems (z.B. ADHD, Epilepsie, M. Alzheimer oder Schizophrenie) Verwendung finden. Ausgangspunkt für die Entwicklung der hier beschriebenen neuen Substanzklasse war u.a. ein Patent von Schering-Plough (USA) über Histamin-H3-Rezeptorantagonisten, in denen ein Imidazolring über eine p-Xylen-α,α'-diyl-Kette ([4-Methylphenyl]methyl-Kette) mit verschiedenen funktionellen Gruppen verbunden ist. Ganellin et al. zeigten kürzlich, daß es bei verschiedenen Substanzklassen möglich ist, den Imidazolring durch andere stickstoffhaltige aliphatische Heterozyklen zu ersetzen, um somit gleichzeitig mögliche Interaktionen mit dem Cytochrom-P450-Enzymsystem zu verringern. Die p -Xylen-αα,α'-diyl-Kette erhöht im Vergleich zu einer Propylkette beim Standardantagonisten FUB 372 aufgrund der größeren Lipophilie die Wahrscheinlichkeit die Blut/Hirn-Schranke zu überwinden. Die hier vorgestellten neuen Verbindungen kombinieren einen in 1-Position substituierten aliphatischen stickstoffhaltigen Heterozyklus mit einer p-Xylen-α,α'-diyl-Kette und einer p-substituierten Phenoxygruppe zu einer neuen Substanzklasse mit Affinitäten im nanomolaren Konzentrationsbereich an klonierten humanen H3-Rezeptoren In-vitro- und zugleich hoher In-vivo- Aktivität in der Maus. Die Verbindung mit einem 2-Methylpyrrolidinring und einer p-Acetylgruppe 8 zeigt in dieser Serie vorteilhafte Eigenschaften mit einem Ki von 1.2 nM (hH3), einer ED50 von 0.78 mg/kg p.o. (Maus) und einem pA2 von 8.18. Aber auch ein Imidazolring (59) und ein weiterer Piperidinring (60) erwiesen sich als besonders vorteilhaft für sehr hohe In-vitro-Aktivität. Trotz ihrer Basizität waren beide darüberhinaus auch gut in-vivo wirksam. Weitergehende Untersuchungen zeigten, daß beim Wechsel der p-Xylen-α,α'-diyl- Kette über meta- zu ortho- die Aktivität bei allen Spezies abnimmt bzw. bei ortho-Position völlig verloren geht. Die Ether-Funktion erwies sich als durch andere funktionelle Gruppen ersetzbar. Besonders der inverse Ether 68, der Thioether 70 und der Ester 74 zeigten hohe humane In-vitro-Aktivität. Beim Meerschweinchen hingegen konnten keine gravierenden Wirkunterschiede festgestellt werden. Gleichzeitig wurde hier im Gegensatz zu den Phenolethern ein deutlicher Unterschied zwischen Methyl- und Chlorsubstitution sichtbar. In-vivo war nur 68 der Leitstruktur gleichwertig. Im Anschluß an vorangegangene Arbeiten wurden auch einige para-substituierte 3-(1H- Imidazol-4-yl)propylphenolether und 3-(Piperidin-1-yl)propylphenolether synthetisiert, die alle sehr gut in-vivo wirksam sind und sehr hohe Aktivität am hH3-Rezeptor zeigen. Die nunmehr vorhandene Möglichkeit, gezielt Liganden für den humanen H3-Rezeptor zu entwickeln, eröffnet neue Perspektiven zur molekularpharmakologischen Charakterisierung des Rezeptorproteins, der Bestimmung von Speziesunterschieden und der Identifizierung von Rezeptorsubtypen. Die hier vorgestellten und bereits am humanen Rezeptor getesteten Antagonisten können einen Beitrag dazu leisten und auch als Leitsubstanzen für weitere Entwicklungen dienen.
Histamine H3-receptors are known to be inhibitory presynaptic autoreceptors and heteroreceptors modulating release and synthesis of other important neurotransmitters. According to the function and the relatively high receptor density in the CNS antagonistic substances might be used in the therapy of diseases of the central nervous system (e.g. ADHD, epilepsy, Alzheimer disease or schizophreny). The starting point for the development of the substances herein described is unter anderem a patent of Schering-Plough about histamine H3 receptor antagonists containing an imdazole ring connected to different functional groups by a para-xylendiyl-spacer. Recently Ganellin et al have shown for different classes of H3 receptor antagonists that it is possible to replace the imidazole moiety by alicyclic nitrogen containing heterocycles to avoid possible interactions with CYP 450 enzymes. The para-xylendiyl-chain increaeses in comparison to the standard H3-antagonist FUB 372's propyl chain the probability to cross the blood brain barrier due to increased lipophilicity. The presented new substances combine an alicyclic nitrogen containing heterocycle substituted in position 1 with a para-xylendiyl-spacer and a para-substituted phenoxy group and represent a new class with nanomolar affinities to the cloned human H3 receptor in vitro and high in vivo potency in the mouse. The compound combining a 2-methylpyrrolidin ring and a para- acetyl group 8 shows in this series advantageous capabilities with a Ki of 1.2 nM (hH3), an ED50 of 0.78 mg/kg p.o. (mouse) and a pA2 of 8.18 (guinea pig). In addition,substitution of the phenoxy group with an imidazol group 59 or a piperidinomethyl group shows high in vitro activity. Despite their basicity they are also highly potent in vivo. Further studies resulted in the decrease of activity in all species tested at by varying the para-xylendiyl chain to meta- and ortho-position. The phenolether moiety was found to be replaceable by other functional groups. Especially the inverse ether 68, the thioether 70 and the ester 74 reveal high in vitro activity at the human H3-receptor. In the guinea pig no significant differences in potency were detected, but in contrast to the phenolether a clear difference between methyl- and chlor- substitution is seen. In vivo only 68 is äquipotent in comparison to the lead structure. In addition to former studies some para-substituted 3-(1H- imidazol-4-yl)propyl-phenolether and 3-(piperidin-1-yl)phenolether have been synthesized, which showed very high in vivo potency and affinity to the human H3-receptor.
