Prostate cancer (PCa) remains the most prevalent cancer in men globally, with an increasing burden worldwide. PCa is unique in its dependence on androgen-androgen receptor (AR) signaling for growth and progression, and hormonal therapies have greatly improved the survival of patients with metastatic prostate cancer (mPCa). However, almost all patients with mPCa are resistant to hormonal treatments and ultimately succumb to metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), even when new hormonal agents deplete serum androgen levels. Therefore, novel non-AR dependent therapeutic strategies should be explored. JQ1, a potent and selective Bromodomain and extra terminal domain (BET) inhibitor, is a potentially potent therapy for patients with mCRPC. Compared to new hormonal agents, JQ1 more potently abrogates BRD4 localization to the AR target loci and AR-mediated gene transcription. However, a recent study showed that JQ1 promotes PCa invasion and metastasis in a BET protein-independent manner when PCa cell growth is inhibited. Therefore, combination strategies with JQ1 might be more promising than JQ1 alone. This study shows that JQ1 and docetaxel might serve as an effective combination therapy for patients with mPCa. We assessed the combination therapy in 2D and 3D preclinical models, and we also evaluated the susceptibility of 2D-cultured LNCaP cells and 3D-cultured LNCaP cells/spheroids exposed to the same anti-cancer drug. In contrast to 2D LNCaP cells, the evaluation of LNCaP spheroids’ susceptibility was more complicated. The IC50 curves were not suitable for evaluating the susceptibility to drugs. Specifically for big-sized LNCaP spheroids, a low maximum inhibition and a low R-squared value were observed. Our results identified the different fitness of IC50 curves for 2D and 3D preclinical models and supported a potential combination treatment (docetaxel and JQ1) for PCa patients.
Prostatakrebs (PCa) ist nach wie vor die häufigste Krebserkrankung bei Männern weltweit und nimmt weltweit zunehmend zu. PCa ist einzigartig in seiner Abhängigkeit vom Androgen-Androgen-Rezeptor (AR) -Signal für Wachstum und Progression, und Hormontherapien haben das Überleben von Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs (mPCa) erheblich verbessert. Fast alle Patienten mit mPCa sind jedoch gegen hormonelle Behandlungen resistent und erliegen letztendlich metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), selbst wenn neue hormonelle Wirkstoffe den Androgenspiegel im Serum senken. Daher sollten neuartige nicht AR-abhängige Therapiestrategien untersucht werden. JQ1, ein wirksamer und selektiver Bromodomänen- und extra terminaler (BET) Bromodomänenhemmer, ist eine potenziell wirksame Therapie für Patienten mit mCRPC. Im Vergleich zu neuen hormonellen Wirkstoffen hebt JQ1 die BRD4-Lokalisierung an den AR-Zielorten und die AR-vermittelte Gentranskription stärker auf. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte jedoch, dass JQ1 die PCa-Invasion und -Metastasierung auf BET-Protein-unabhängige Weise fördert, wenn das PCa-Zellwachstum gehemmt wird. Daher sind Kombinationsstrategien mit JQ1 möglicherweise vielversprechender als JQ1 allein. Diese Studie zeigt, dass JQ1 und Docetaxel als wirksame Kombinationstherapie für Patienten mit mPCa dienen können. Wir bewerteten die Kombinationstherapie in präklinischen 2D- und 3D-Modellen und bewerteten auch die Empfindlichkeit von 2D-kultivierten LNCaP-Zellen und 3D-kultivierten LNCaP-Zellen / Sphäroiden, die demselben Krebsmedikament ausgesetzt waren. Im Gegensatz zu 2D-LNCaP-Zellen war die Bewertung der Empfindlichkeit von LNCaP-Sphäroiden komplizierter. Die IC50-Kurven waren zum Teil nicht geeignet, um die Wirksamkeit von Substanzen zu bewerten. Insbesondere bei großen LNCaP-Sphäroiden beobachteten wir eine niedrige maximale Hemmung und niedrige R-Quadrat-Werte. Unsere Ergebnisse identifizierten die unterschiedliche Eignung von IC50-Kurven für präklinische 2D- und 3D-Modelle und unterstützten auch eine mögliche Kombinationsbehandlung (Docetaxel und JQ1) für PCa-Patienten.
