Coxsackieviren sind häufige Auslöser einer Myokarditis im Mensch, die zur dilatativen Kardiomyopathie führen kann. Das Mausmodell der Coxsackievirus B3 (CVB3)-Myokarditis eignet sich zur Untersuchung von Suszeptibilitätsfaktoren, die für eine chronische Erkrankung prädestinieren. Die aktive Bekämpfung der Coxsackieviren erfordert eine wirksame CD8+ T Zell-vermittelte Immunantwort. Die zeitgerechte Induktion der Typ I Interferone (IFN) führt in der Frühphase der CVB3-Myokarditis zur Maturierung/Aktivierung/Migration Antigen- präsentierender dendritischer Zellen und induziert in Kardiomyozyten als Zielzellen der Virusinfektion die Expression der MHC Klasse I -Antigenpräsentations-Maschinerie. Im Herz kommt es zur Assemblierung des Immunoproteasoms, das für eine beschleunigte Substratumsatzrate verantwortlich ist. Im Zuge dessen ist für die antigenen CVB3-Peptide VP2(285-293) und P3D(2170-2177) eine Effizienzsteigerung der Epitopprozessierung zu verzeichnen. Die Typ I IFN-Antwort in resistenten C57BL/6 Mäusen geht mit einer Viruselimination nach der akuten Erkrankungsphase einher. Im Gegensatz dazu zeigen Haplotyp-identische suszeptible A.BY/SnJ Mäuse eine ausgeprägte akute Entzündung und sind durch einen chronischen Krankheitsverlauf mit Viruspersistenz charakterisiert. Die in diesen Mäusen nur rudimentär ausgeprägte Typ I IFN-Antwort scheint ursächlich für DC-Maturierungsdefekte und die verminderte myokardiale Immunoproteasom-Funktion in der Frühphase der Myokarditis in diesem Stamm zu sein. Die elementare Bedeutung der Immunoproteasom-Assemblierung und der dadurch bedingten Steigerung der katalytischen Aktivität der Protease in allen Zellen, die einer Zytokin/IFN- Antwort ausgesetzt sind, wird vor allem durch die in diesem Kontext ubiquitär gesteigerte Proteinsynthese deutlich. Die zusätzliche Bildung von ROS in der IFN-Antwort führt zur oxidativen Schädigung der sich neu bildenden Proteine im DRiP-Pool. Das 26S Immunoproteasom kann dem vermehrten Prozessierungsbedarf in der Zelle unter diesen Umständen gerecht werden; es reguliert die Proteinhomöostase in IFN-exponierten Zellen. Auch in der Virusmyokarditis schützt das Immunoproteasom das Herz vor dem toxischen Einfluss geschädigter Proteine und kann so die Zellvitalität in dieser kritischen Krankheitsphase stabilisieren. Für Patienten mit einer entzündlichen Herzmuskelerkrankung sind diese wegweisenden Befunde zur Funktion des Immunoproteasoms im Entzündungsgeschehen Grundlage für die Analyse von Einzelnukleotidpolymorphismen der Immunountereinheiten des Proteasoms, für die funktionelle Defekte gezeigt wurden und die möglicherweise prognostische Relevanz haben
Coxsackie viruses are frequent triggers of myocarditis in humans, a condition that can lead to dilatative cardiomyopathy. The mouse model of Coxsackie virus B3 (CVB3) myocarditis is effectively applicable for study of susceptibility factors that identify patients at risk for chronic illness. Effective virus clearance in CVB3-infected mice requires the induction of a CVB3-specific CD8+ T cell-mediated immune response. Prompt induction of type-I interferons (IFNs) leads in the early phase of CVB3 myocarditis to maturation, activation, and migration of antigen-presenting dendritic cells, and induces in cardiomyocytes as target cells of the virus infection the expression of the MHC class-I antigen presentation machinery. In the heart, this results in assembly of the immunoproteasome that is responsible for an accelerated substrate turnover rate. In the course of these developments, efficiency enhancement of epitope processing becomes apparent for the antigens CVB3 peptide VP2(285-293) and P3D(2170-2177). The type-I IFN response in resistant C57BL/6 mice is associated with virus elimination in accordance with the acute phase of illness. In contrast, haplotype-identical susceptible A.BY/SnJ mice demonstrate markedly acute inflammation and are characterized by a chronic course of disease with virus persistence. The type-I IFN response in these mice, only rudimentarily pronounced, is evidently causative for DC maturation defects and the diminished myocardial immunoproteasome function in the early phase of myocarditis in this strain. The elementary significance of the immunoproteasome assembly and the resulting increase in catalytic activity of the protease in all cells subject to a cytokine-IFN response becomes apparent here, primarily by the protein synthesis ubiquitously increased in this context. The additional formation of ROS in the IFN response leads to oxidative damage of the newly formed proteins in the DRiP pool. Under these conditions, the 26S immunoproteasome can meet the augmented processing requirements in the cell; it regulates the protein homeostasis in IFN-exposed cells. In virus myocarditis as well, the immunoproteasome protects the heart from the toxic effects of damaged proteins and can in such way stabilize cell vitality in this critical phase of disease. For patients with inflammatory cardiomyopathy, these indicative findings on the function of the immunoproteasome in inflammatory processes form the basis for analysis of single-nucleotide polymorphisms of the immune-subunits of the proteasome for which functional defects are shown and that possibly possess prognostic relevance.
