Background: Left ventricular noncompaction (LVNC) is a genetically determined cardiomyopathy affecting children and adults. Current guidelines recommend genetic testing for all patients with LVNC, although defined genetic factors predicting the course of disease and phenotype are mainly unknown. Additionally, the identification of specific phenotypes increasing the risk for poor outcome in pediatric and adult patients is needed. Methods: In this retrospective, multicenter study next-generation sequencing for 174 target cardiac disease genes was performed in unrelated adult and pediatric index patients. Family members of index patients were tested for the respective variants of the index patient with Sanger sequencing. For index patients and all their available family members clinical data was collected. Genetic and clinical data was statistically analyzed using SPSS v.26 (IBM Corporation). The main endpoint for survival analysis was major adverse cardiac events (MACE). Results: Our cohort contained 113 unrelated index patients and 36 family members with LVNC. 40% (55/137) of patients were under the age of 18 years at diagnosis. MACE occurred in 22% (12/55) of children and 18% (15/82) of adults. 48 variants were identified in 74% (32/43) of pediatric patients, and 82 variants in 79% (52/66) of adult patients. Most frequently, variants occurred in sarcomere genes. Neither in pediatric nor adult patients did the genotype impact the risk for MACE or predict the phenotype. 62% (37/60) of family members without LVNC carried at least one variant of the respective index patient. In the pediatric and adult cohort of LVNC patients, reduced left ventricular (LV) systolic function is the primary independent risk factor for MACE. In children, other relevant factors included increased left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) and lower body surface area. In adults, increased LVEDD and higher age at diagnosis were of relevance. Symptomatic patients were also at higher risk for an adverse outcome. Conclusions: Reduced LV systolic function was identified as the most important high-risk phenotype likewise in pediatric and adult patients. The genotype did not predict the clinical outcome or phenotype.
Hintergrund: Die linksventrikuläre Noncompaction (LVNC) ist eine seltene, genetisch bedingte Kardiomyopathie, die bei Kindern und Erwachsenen vorkommt. Genetische und klinische Faktoren, die den Krankheitsverlauf vorhersagen und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sind bisher größtenteils ungeklärt. Methodik: In dieser multizentrischen, retrospektiven Studie wurden bei nicht-verwandeten Indexpatienten Next Generation Sequencing für 174 Kardiomyopathie-Gene mit dem Illumina TruSight Cardio Sequencing Panel durchgeführt. Klinische Daten wurden für die Indexpatienten und alle verfügbaren Familienmitglieder erhoben. Mithilfe von Sanger-Sequenzierung wurden die Familienmitglieder auf die jeweiligen genetischen Varianten des Indexpatienten getestet. Ergebnisse: Unsere Kohorte bestand aus 113 nicht-verwandten Indexpatienten und 36 Familienmitgliedern mit LVNC. 40% (55/137) der Patienten waren zum Zeitpunkt der Diagnose unter 18 Jahren alt. Major adverse cardiac events (MACE) wurden in 22% (12/55) der Kinder und 18% (15/82) der Erwachsenen beobachtet. In 46% (65/143) der Patienten war eine eingeschränkte linksventrikuläre Funktion vorhanden. Risikofaktoren für kürzeres ereignisfreies Überleben in der Kaplan-Meier Analyse waren ein erhöhter linksventrikulärer enddiastolischer Diameter (LVEDD) und eine reduzierte linksventrikuläre systolische Funktion. Die reduzierte linksventrikuläre systolische Funktion war der wichtigste Risikofaktor für MACE in der multivariaten Analyse. In Kindern erhöhten geringere Körperoberfläche, erhöhter LVEDD und geringere linksventrikuläre Ejektionsfraktion das Risiko für MACE. Insgesamt wurden 134 Varianten in 46 verschiedenen Genen in 77% (87/113) der Indexpatienten gefunden. 41 Varianten wurden als (wahrscheinlich) pathogen klassifiziert. Die meisten Varianten wurden in MYH7 und TTN gefunden. 42,5% der Varianten befanden sich in Genen, die für Komponenten des Sarkomers kodieren. Das Vorhandensein von Varianten korreliert weder bei Kindern noch bei Erwachsenen mit dem Outcome, ereignisfreien Überleben oder Phänotyp. Bei 62% (37/60) der Familienmitglieder, die keine LVNC aufwiesen, konnte mindestens eine Variante des Indexpatienten nachgewiesen werden. Schlussfolgerungen: Der größte Risikofaktor für die Vorhersage des Outcomes bei Kindern und Erwachsenen mit LVNC ist die linksventrikuläre systolische Funktion. Das ereignisfreie Überlegen wird verkürzt durch einen erhöhten LVEDD und eine reduzierte linksventrikuläre systolische Funktion. Der Genotyp beeinflusst das Risiko für MACE und den Phänotyp nicht.
