An often encountered problem in pre-clinical, early clinical or translational studies is the analysis of complex data structures. In such studies, sample sizes are typically quite small; outcomes might not be normally distributed; are highly skewed or are not even on a metric scale. In these situations, nonparametric inference methods should be preferred over parametric procedures. Furthermore, an issue that often arises in practical applications is the occurrence of missing data. We develop nonparametric methods for the analysis of repeated measures designs that are based on all-available information instead of using completely observed subjects only. Neither any specific data distribution nor equal covariance matrices across the (treatment) groups are required. The methods can be applied to metric, highly skewed, ordinal, ordered categorical and even binary data in a unified way. No adjustment for ties in the data is necessary as opposed to classical nonparametric methods. We further generalize the framework to allow for possibly dependent replicates or clustered data. One typical example where clustered data frequently arise are animal experiments, where several animals share the same cage. The assumption of independence between animals from the same cage is likely to be violated since it can be assumed that these animals are more similar than animals from other cages, for example in terms of their behaviour. In this dissertation, statistical hypotheses are formulated in terms of the nonparametric relative effect, which is easy to understand and to interpret. We present quadratic-type as well as multiple contrast test-type procedures including simultaneous confidence intervals for the analysis of such designs. Extensive simulation studies evaluate the precision of the proposed estimators as well as type-I error rates and the power in various settings. It turns out that the methods are applicable in many different situations. Real world data sets exemplify the application of the newly developed procedures.
Ein häufig auftretendes Problem in präklinischen, frühen klinischen oder translationalen Studien ist die Analyse komplexer Datenstrukturen. In solchen Studien ist der Stichprobenumfang in der Regel recht klein; die Parameter sind möglicherweise nicht normalverteilt, schief verteilt oder liegen nicht auf einer metrischen Skala. In solchen Situationen sollten nichtparametrische Inferenzmethoden gegenüber parametrischen Modellen bevorzugt werden. Ein weiteres häufiges Problem sind fehlende Werte. Wir entwickeln nichtparametrische Methoden für die Analyse von Modellen mit wiederholten Messungen, die auf allen verfügbaren Informationen beruhen, anstatt nur die Information von vollständig beobachteten Subjekten zu verwenden. Es sind weder eine bestimmte Datenverteilung noch gleiche Kovarianzmatrizen der Messwiederholungen der (Behandlungs-)Gruppen erforderlich. Die Methoden können auf metrische, sehr schiefe, ordinale, geordnete kategoriale und sogar binäre Daten in einheitlicher Weise angewendet werden. Im Gegensatz zu den klassischen nichtparametrischen Methoden ist keine Anpassung für Bindungen in den Daten erforderlich. Wir verallgemeinern das Modell sowie die Prozeduren, um mögliche abhängige Wiederholungen oder geclusterte Daten zu berücksichtigen. Ein typisches Beispiel für geclusterte Daten sind Daten aus Tierexperimenten, in denen meist mehrere Tiere in einem Käfig gehalten werden. Hierbei sollte von der Annahme der Unabhängigkeit der Tiere in einem Käfig abgesehen werden, da davon ausgegangen werden kann, dass sich Tiere aus demselben Käfig ähnlicher sind als Tiere aus anderen Käfigen. In dieser Dissertation werden Hypothesen in nichtparametrischen relativen Effekten formuliert, welche leicht verständlich und einfach zu interpretieren sind. Für die Analyse solcher Modelle werden sowohl quadratische als auch multiple Kontrasttestverfahren einschließlich simultaner Konfidenzintervalle vorgestellt. Umfangreiche Simulationsstudien evaluieren die Präzision der vorgeschlagenen Schätzer sowie die Typ-I-Fehlerraten und die Power in verschiedenen Settings. Es zeigt sich, dass die Methoden in vielen verschiedenen Situationen anwendbar sind. Reale Datensätze veranschaulichen die Anwendung der neu entwickelten Verfahren.
