Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) handelt es sich um eine multifaktorielle Systemerkrankung mit klinisch heterogenem Erscheinungsbild und weitgehend unbekannter Ätiologie. Betroffen sind vor allem Frauen im gebärfähigen Alter. Bei jeder/m 10. Patientin oder Patienten ist in den ersten beiden Erkrankungsjahren noch keine Diagnose identifiziert. Eine wesentliche Rolle in der Pathogenese des SLE spielen Typ – 1 Interferone (IFN). Seit 2008 ist bekannt, dass SIGLEC1, ein Oberflächenprotein auf Monozyten, welches durch IFN-1 induziert wird, bei SLE Patient*innen vermehrt exprimiert wird. Bisher ist jedoch unklar, wie häufig Typ-1 IFN bei SLE-Patient*innen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung erhöht ist und ob ein diagnostischer Mehrwert in dessen Bestimmung vorliegt. Daher wurde in dieser Arbeit erstmalig SIGLEC1 bei Patient*innen mit Verdacht auf SLE untersucht und die diagnostische Performanz dieses Biomarkers evaluiert. Die diagnostische Wertigkeit von SIGLEC1 wurde mit den SLE-Standard Biomarkern verglichen. Insgesamt wurden 232 Patient*innen untersucht, wovon bei 76 Patient*innen ein SLE durch einen Rheumatologen und der Erfüllung der EULAR/ACR 2019 Klassifikationskriterien festgestellt wurde. Die SIGLEC1 Werte zeigten sich in der SLE Gruppe im Vergleich zur Nicht-SLE Gruppe (p < 0,0001) dramatisch erhöht. Klinisch waren Nierenbeteiligung (p < 0,0001), Fieber (p = 0,0039) und Myalgien (p = 0,0161) mit signifikant erhöhten SIGLEC1 Werten assoziiert. SIGLEC1 korrelierte zudem mit der Krankheitsaktivität sowie mit der Krankheitsschwere und nahm im Verlauf von sechs Monaten nach Erstdiagnose ab. Berechnet wurden für SIGLEC1 Werte über einen Schwellenwert von 2500, eine Sensitivität von 98,7 %, eine Spezifität von 82,1 %, ein negativ prädiktiver Wert (NPW) von 99,2 % und ein positiv prädiktiver Wert von 72,8 % (PPW). Im Vergleich von SIGLEC1 mit den Standard SLE Biomarkern ANA, anti-dsDNA-Antikörper (Ak), anti-Sm Ak sowie erniedrigtes C3 und C4, zeigten sich ein negatives SIGLEC1 sowie negative ANA als überlegen, um die Verdachtsdiagnose SLE auszuschließen. Zur Bestätigung eines SLE erwiesen sich erniedrigtes C4 sowie positive anti – Sm Ak als überlegen. Beim Vergleich der Receiver Operating Charakteristik (ROC)-Kurven zeigte sich die Fläche unter der Kurve (AUC) von SIGLEC1 (AUC = 0,95) signifikant größer als die der ANA (AUC = 0,88, p= 0,031). Aus dieser Arbeit lässt sich schließen, dass eine erhöhte Typ-1 Interferonsignatur, gemessen mit SIGLEC1, bei nahezu allen SLE Erstdiagnose exprimiert ist. Mit einer Sensitivität von 98,7 % und einem NPW von 99,2 % kann durch ein negatives SIGLEC1 ein SLE mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden. Sinnvoll zeigt sich zudem SIGLEC1 Werte im Verlauf zu messen, da diese mit der Krankheitsaktivität korrelieren. Diese Arbeit ermutigt IFN-1 Biomarker wie SIGLEC1 in neue SLE – Klassifikationskriterien aufzunehmen.
Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multifactorial systemic disease with heterogeneous clinical presentation whose etiology is widely unknown. It mainly affects women of childbearing age. In every 10th patient, no diagnosis has been confirmed in the first two years of the disease. Type - 1 interferons (IFN) play a central role in the pathogenesis of SLE. Since 2008 it is known that SIGLEC1, a surface protein on monocytes, which is induced by IFN-1, is elevated in SLE patients. However, it is still unclear how frequently type-1 IFN is increased in SLE patients at the time of diagnosis and whether there is a diagnostic added value in its determination. Therefore, in this work, SIGLEC1 was investigated for the first time in patients with suspected SLE and the diagnostic performance of this biomarker was evaluated. The diagnostic value of SIGLEC1 was compared with standard SLE biomarkers. A total of 232 patients were examined, whereas in 76 patients SLE was confirmed by a rheumatologist and the fulfillment of the EULAR/ACR 2019 classification criteria. SIGLEC1 levels were dramatically increased in the SLE group compared to the non-SLE group (p < 0.0001). Clinically, renal involvement (p < 0.0001), fever (p = 0.0039) and myalgias (p = 0.0161) were associated with significantly increased SIGLEC1 levels. Further, SIGLEC1 correlated with disease activity as well as disease severity and had decreased over the course of six months after initial diagnosis. SIGLEC1 values above a threshold of 2500 were calculated to have a sensitivity of 98.7 %, a specificity of 82.1 %, a negative predictive value (NPV) of 99.2 % and a positive predictive value of 72.8% (PPV). Comparing SIGLEC1 with the standard SLE biomarkers ANA, anti-dsDNA-antibody, anti-Sm antibody and decreased C3 and C4, a negative SIGLEC1 and negative ANA were shown to be superior to exclude the suspected diagnosis of SLE. To confirm the diagnosis of SLE, lowered C4 and positive anti-Sm antibodies were superior. When comparing receiver operating characteristic (ROC) curves, the area under the curve (AUC) of SIGLEC1 (AUC = 0.95) was found to be significantly greater than that of ANA (AUC = 0.88, p= 0.031). From this work, it can be concluded that an increased type-1 IFN signature, as measured by SIGLEC1, is expressed in nearly all initial SLE diagnoses. With a sensitivity of 98.7 % and a NPV of 99.2 %, a negative SIGLEC1 can be used to exclude SLE with very high probability. It is also useful to measure SIGLEC1 levels during the course of the disease, as they correlate with disease activity. This work encourages the inclusion of IFN-1 biomarkers like SIGLEC1 in new SLE classification criteria.
