Die Myalgische Enzephalomyelitis, auch Chronisches Fatigue Syndrom genannt (ME/CFS), ist eine erworbene Multisystemerkrankung. Zu den Kernsymptomen zählen Fatigue, Belastungsintoleranz und Schmerzen sowie kognitive, autonome und immunologische Manifestationen. Die Diagnosestellung von ME/CFS basiert auf klinischen Kriterien. Spezifische Biomarker existieren derzeit nicht, Studien weisen jedoch auf eine Rolle von löslichem Cluster of Differentiation 26 (sCD26) und Autoantikörpern (AAK) gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) hin. In einer Vielzahl der Fälle beginnt die Erkrankung infolge von Infektionen. Ziel dieser Arbeit war es, die pathophysiologische Bedeutung potenzieller Biomarker unter Annahme unterschiedlicher Entstehungsmechanismen bei Patient*innen mit infektionsassoziiertem Erkrankungsbeginn gegenüber solchen mit anderweitigen Auslösern zu bestimmen. In einer ersten Studie wurde sCD26, aufgrund der enzymatischen Aktivität auch Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) genannt, im Serum von 205 ME/CFS-Patient*innen und 98 Kontrollen analysiert und verglichen. Es folgte für ME/CFS-Patient*innen eine umfassende Korrelationsanalyse zwischen sCD26 und klinischen wie laborchemischen Parametern getrennt nach Art des Erkrankungsbeginns. Zusätzlich wurde für 12 Patient*innen und 12 Kontrollen die CD26-Expression auf Lymphozytensubpopulationen bestimmt. In einer weiteren Studie erfolgte eine Korrelationsanalyse zwischen AAK gegen vasoregulative GPCR und Symptomausprägungen bei 116 ME/CFS-Patient*innen getrennt nach Art des Erkrankungsbeginns. Es konnte gezeigt werden, dass bei ME/CFS-Patient*innen mit infektionsassoziiertem Erkrankungsbeginn sCD26 mit zahlreichen immunologischen und metabolischen Parametern korrelierte, deren Veränderungen auch im Zusammenhang mit DPP-4- Inhibitoren beschrieben worden sind. Zudem zeigten sich inverse Korrelationen mit AAK gegen alpha1-adrenerge und M3-acetylcholinge Rezeptoren. In dieser Subgruppe fanden sich in der zweiten Studie Korrelationen zwischen zahlreichen GPCR-AAK und der Schwere von Fatigue, Muskelschmerzen und kognitiven Symptomen sowie stärkerer alltagsrelevanter Funktionseinschränkung. Keine dieser Korrelationen fand sich bei Patient*innen ohne infektionsassoziierten Erkrankungsbeginn. Hier korrelierte sCD26 invers mit orthostatisch verursachtem Herzfrequenzanstieg und AAK gegen alpha- und beta-adrenerge Rezeptoren mit der Schwere orthostatischer Symptome. Unterschiedliche Korrelationsmuster zwischen AAK gegen GPCR und Symptomen lassen die Annahme zu, dass es bei Patient*innen mit ME/CFS nach einer Infektion infolge dieser zu einer veränderten Funktion der AAK oder ihrer Rezeptoren beziehungsweise Signalwege gekommen ist. Die Assoziation von sCD26 und GPCR- AAK deutet darüber hinaus auf die Dysregulation weiterer Teile des Immunsystems mit potenziell pathologischen Folgen hin. Die vorgestellten Unterschiede gegenüber Patient*innen mit nicht-infektiöser Genese sprechen für zwei abgrenzbare Subgruppen.
Myalgic Encephalomyelitis, also known as Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS), is an acquired multisystemic disease. Symptoms include fatigue, exertion intolerance, pain as well as cognitive, autonomous and immunological manifestations. In the absence of serological biomarkers diagnosis is based on clinical criteria. Studies, however, indicate soluble cluster of differentiation 26 (sCD26) and autoantibodies (AAB) to G-protein coupled receptors (GPCR) to be involved. Disease onset is often preceded by infections. This dissertation aimed to evaluate the pathomechanistic role of potential biomarkers under the assumption of different factors driving the disease in patients with infection-triggered as compared to non-infectious ME/CFS. In a first study, sCD26, also known as dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) due to its enzymatic activity, was analyzed in serum samples of 205 ME/CFS-patients as well as 98 controls. Comprehensive, onset-stratified correlation analyzes were performed between sCD26 and clinical as well as paraclinical parameters. In addition, CD26-expression on lymphocyte subpopulations was determined for 12 ME/CFS-patients and 12 controls. A second study evaluated correlations between symptom severity and AAB to vasoregulative GPCR in 116 ME/CFS-patients stratified by onset trigger. In ME/CFS-patients with infection-triggered onset, several correlations between sCD26 and metabolic as well as immunological parameters were found which are in line with reported effects of DPP-4-inhibitors. Further, sCD26 inversely correlated with AAB against alpha1-adrenergic and M3-acetylcholinergic receptors. In this subgroup, the second study revealed correlations between several GPCR-AAB and the severity of fatigue, muscle pain, cognitive symptoms as well as adverse outcomes in the Short Form 36 Health Survey, the Composite Autonomic Symptom Score 31 and the Bell Disability Scale. None of these correlations were found in patients without infection-triggered onset. In the latter subgroup, sCD26 inversely correlated with changes in heart rate after orthostatic challenge and AAB against alpha- and beta-adrenergic receptors correlated with the severity of orthostatic symptoms. Distinct correlation patterns between GPCR-AAB and symptoms suggest that in the postinfectious ME/CFS-subgroup functional changes to the GPCR-AAB or their receptors and respective pathways might have occurred in response to an infection. The associations found between GPCR-AAB and sCD26 point to dysregulations of further parts of the immune system with potentially pathological implications. The results presented in this work indicate two delimitable subgroups in ME/CFS.
