Fingolimod (FTY720, Gilenya®), ein funktioneller Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor (S1PR) Antagonist, ist seit 2011 in der Europäischen Union ein zugelassenes Medikament zur Behandlung der Multiple Sklerose (MS). Es bewirkt das Zurückhalten von S1PR1-exprimierenden Immunzellen im Lymphknoten (LK). U.a. wird der S1PR1-Rezeptor von unreifen natürlichen Killer(NK)-Zellsubpopulationen exprimiert. Für diese Arbeit wurde daher die Annahme, dass die Behandlung mit Fingolimod einen reifen NK-Zellphänotyp fördert, untersucht.
Zur Verifizierung dieser Hypothese wurden Patientinnen und Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS) im Rahmen einer klinischen Phase IV Interventionsstudie ein Jahr täglich mit 0,5mg Gilenya® behandelt. Klinische sowie immunologische Daten wurden 0, 1, 3, 6 und 12 Monate nach Therapiebeginn erhoben. Als primärer Endpunkt galt das durchflusszytometrisch-bestimmte Verhältnis von unreifen zu reifen NK-Zellen im peripheren Blut (PB) zu Beginn und 12 Monate nach Therapiebeginn. Als sekundäre Endpunkte wurde die Veränderung weiterer NK-Zellsubpopulationen über den gesamten Studienzeitraum untersucht. Klinische sekundäre Endpunkte umfassten das Maß der Krankheitsaktivität, definiert durch die Expanded Disability Status Scale (EDSS) und die jährliche Schubrate (ARR).
Die 17 in die Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten waren im Mittel 41 Jahre alt. Der NK-Zellanteil nahm während der Studie zu, während andere angeborene lymphatische Zellen („Innate lymphoid cells“, ILCs) abnahmen. Die unreifen CD56bright NK-Zellen zeigten eine Reduktion, wohingegen der Anteil besonders reifer CD16+, CD94low und NKG2A−KIR+ CD56dim NK-Zellsubpopulationen anstieg. In der automatisierten FlowSOM Analyse wurde die Zunahme eines reifen Metaclusters (MC4) im PB mit einem CD56-CD16++KIR+/-NKG2A-CD94-CCR7+/-CX3CR1+/-NKG2C-NKG2D+NKp46-DNAM-1++CD127+-Phänotyp identifiziert. Dies entspricht einem reifen, eventuell auch weniger funktionell aktiven Phänotyp. Über den Studienzeitraum wies die Kohorte einen konstanten EDSS auf und die ARR nahm von 0,68 vor Studienbeginn auf 0,47 während der Studie ab. Es konnte keine Korrelation zwischen Therapieansprechen und NK-Zellsubpopulationen festgestellt werden.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen andere Studien, die ebenfalls eine Fingolimod-assoziierte Zunahme der NK-Zellen und eine Abnahme der CD56bright NK-Zellen im PB beschrieben haben. Darüber hinaus zeigen die Daten der vorliegenden Arbeit eine Zunahme besonders reifer, eventuell auch gealterter und damit weniger funktionell aktiver NK-Zellsubpopulationen an. Auch wenn diese explorativen Ergebnisse in weiteren phänotypischen und funktionellen Studien bestätigt werden müssen, könnte eine Fingolimod-assoziierte Zunahme von gealterten NK-Zellen zu einer verschlechterten Abwehr gegen Tumorzellen und Pathogene beitragen.
Fingolimod (FTY720, Gilenya®), a functional Sphingosin-1-Phosphate-Receptor (S1PR) Antagonist, is since 2011 an approved medication for Multiple Sclerosis (MS) in the European union. It acts primary by withholding S1PR1 expressing immune cells within the lymph nodes. Among others, immature natural killer (NK) cells express the S1PR1. For this study the assumption, that Fingolimod treatment promotes a mature NK-cell phenotype, has been investigated. To verify this hypothesis, patients with relapsing-remitting MS (RRMS) were treated orally with 0.5mg Gilenya® daily as part of a clinical phase IV intervention study. Clinical and immunological data were collected 0, 1, 3, 6 and 12 months after therapy initiation. The primary endpoint was the ratio of immature to mature NK cells in the peripheral blood (PB) at baseline and 12 months after treatment initiation measured with flow cytometry. Secondary endpoints included the alterations of further NK cell subpopulations over the entire study period. Clinical secondary endpoints comprised the degree of disease activity defined by the Expanded Disability Status Scale (EDSS) and the annualized relapse rate (ARR). The 17 patients included in the study were in average 41 years old. We observed that the NK cell fraction increased during the trail, while the other innate lymphoid cells (ILCs) decreased. Moreover, while immature CD56brigh NK cells diminished, mature CD16+, CD94low and NKG2A−KIR+ CD56dim NK cell subpopulations increased. The unsupervised FlowSOM analysis revealed the accumulation of a mature metacluster (MC4) in the PB, which displayed a CD56-CD16++KIR+/-NKG2A-CD94-CCR7+/-CX3CR1+/-NKG2C-NKG2D+NKp46-DNAM-1++CD127+-phenotype. This phenotype represents a mature, probably less functional active population. The EDSS remained stable during the study and the ARR decreased from 0.68 before baseline to 0.47 during the trail. No correlation between treatment response and NK cell populations could be determined. The results of the present thesis confirm previous reports on an increase of NK cells and a decline of CD56bright NK cells in PB of fingolimod-treated patients. Moreover, the data presented here indicates an increase of mature or even aged and less functional NK cell populations. Even though the results need to be confirmed in lager phenotypic and functional studies, it could be speculated that a fingolimod-associated expansion of aged NK cells might lead to an impaired defense against tumor cells and pathogens.
