Hintergrund: Das Brain Natriuretic Peptide (BNP) gehört zur Gruppe der Natriuretischen Peptide (NPs). Am Myokard entfaltet es antifibrotische und antihypertrophe, an der Niere zudem die namensgebenden diuretischen Effekte. Mit dem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan ist eine Substanz verfügbar, welche den endogenen Abbau der NPs vermindert. In Studien führte Sacubitril/Valsartan zu einer deutlichen Reduktion der Morbidität und Mortalität von Patient:innen mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion (HFrEF). Obwohl dieser Wirkmechanismus einen neuen Therapieansatz in der HFrEF-Behandlung darstellt, ist bisher nur wenig über den direkten Einfluss von BNP und ARNIs auf die atriale Myokardfunktion und Arrhythmogenese bekannt. In der vorliegenden Arbeit wird aus diesem Grund der Effekt einer BNP- und ARNI-Therapie auf die atriale funktionelle Reserve und Arrhythmogenese unter β-adrenerger Stimulation (Isoproterenol; ISO) in-vitro untersucht.
Methoden und Ergebnisse: Im Rahmen von offenen Herzoperationen wurden N=42 Patient:innen atriale Biopsien entnommen, aus welchen n=101 Muskelstreifen-Präparate für Kontraktilitätsmessungen gewonnen wurden. Außerdem wurden atriale und ventrikuläre Biopsien von N=10 Patient:innen mit terminaler Herzinsuffizienz akquiriert und auf ihre Neprilysin (NEP)-Expression untersucht. BNP zeigte keine Kurzzeiteffekte auf die Kraftentwicklung im menschlichen Myokard unter ISO-Stimulation, reduzierte jedoch signifikant die diastolische Spannung der Muskelstreifen (ISO vs. ISO + BNP; p<0,01) und die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Arrhythmien (Frequenzprotokoll: ISO vs. ISO + BNP insgesamt p<0,01). Darüber hinaus korrelierte der Plasma NT-proBNP-Spiegel der Patient:innen signifikant mit dem ISO-induzierten Kraftanstieg der Muskelstreifen (r=0,65; p<0,01). Für die aktive ARNI-Wirkstoffkombination LBQ657/Valsartan (LBQ/Val) zeigten sich keine Kurzzeiteffekte auf die kontraktile Funktion. Eine Reduktion arrhythmischer Ereignisse durch LBQ/Val, ähnlich zu BNP, wurde jedoch nachgewiesen. Weiterhin zeigten die Analysen, dass NEP in humanem atrialen und ventrikulären Myokard gleichermaßen exprimiert wird. Die rechtsatriale NEP-Expression korrelierte positiv mit der rechtsatrialen Auswurffraktion (r=0,806; p<0,05), die linksventrikuläre NEP-Expression korrelierte negativ mit dem linksatrialen Volumen (r= -0,691; p<0,05).
Schlussfolgerungen: BNP bewirkte in humanem atrialen Myokard in-vitro keine kurzfristigen Effekte auf die ISO-vermittelte Inotropie, verringerte aber die diastolische Spannung. Die zunehmend auch in Studien beobachteten antiarrhythmischen Eigenschaften von ARNIs könnten basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit durch eine Verstärkung der parakrinen (B)NP-Wirkung bei LBQ/Val-Behandlung erklärt werden. Zudem scheint die myokardiale NEP-Expression im Rahmen eines kompensatorischen Mechanismus bei HFrEF mit fortschreitender Funktionseinschränkung herabreguliert zu werden.
Background: Brain natriuretic peptide (BNP) is one of the central hormones in the natriuretic peptide (NP) group. It exerts antifibrotic and antihypertrophic effects on the myocardium and diuretic effects on the kidney (hence the name natriuretic peptides). With the angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI) sacubitril/valsartan, a substance is available that reduces the endogenous degradation of NPs. In clinical studies, sacubitril/valsartan led to a significant reduction in morbidity and mortality in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). Although this mechanism of action represents a new therapeutic approach for HFrEF treatment, to date only little is known about the direct effects of BNP and ARNIs on atrial myocardial function and arrhythmogenesis. For this reason, the present work investigates the in-vitro effects of BNP and ARNI therapy on atrial functional reserve and arrhythmogenesis under β-adrenergic stimulation (by isoproterenol; ISO).
Methods and Results: Atrial biopsies were obtained from N=42 patients during open heart surgery, from which n=101 muscle strip preparations were prepared for contractility measurements. In addition, atrial and ventricular biopsies were acquired from another N=10 patients with terminal heart failure and analyzed for neprilysin (NEP) expression. BNP exerted no short-term effects on force development in human myocardium under ISO stimulation, but significantly reduced diastolic tension of muscle strips (ISO vs. ISO + BNP; p<0.01) and the probability of arrhythmia induction (frequency protocol: ISO vs. ISO + BNP; pooled p<0.01). Furthermore, the patients’ plasma NT-proBNP levels significantly correlated with relative ISO-induced muscle strip force increase (r=0.65; p<0.01). Similarly to BNP, no short-term effects on contractile function for the pharmacologically active ARNI combination LBQ657/valsartan (LBQ/Val) were observed. However, a reduction of arrhythmic events by LBQ/Val, as seen with BNP, could be demonstrated. Furthermore, analyses revealed that NEP is equally expressed in human atrial and ventricular myocardium. Right atrial NEP expression correlated positively with right atrial ejection fraction (r=0.806; p<0.05), while left ventricular NEP expression correlated negatively with left atrial volume (r= -0.691; p<0.05).
Conclusions: In-vitro, BNP did not facilitate additional short-term effects on ISO-mediated inotropy in human atrial myocardium, but reduced diastolic tension. The antiarrhythmic properties of ARNIs, which have also increasingly been observed in clinical studies, could be explained by an enhancement of the paracrine (B)NP effect by LBQ/Val treatment based on the results of this thesis. Moreover, myocardial NEP expression seemed to be downregulated as part of a compensatory mechanism in HFrEF in the course of progressive functional impairment.
