There are different types of transthyretin amyloidosis (ATTR). Hereditary transthyretin amyloidosis or also referred as variant transthyretin amyloidosis (ATTRv) caused by genetic mutations in the transthyretin (TTR) gene and wildtype transthyretin amyloidosis (ATTRwt) which affects mostly elderly men. Depending on the underlying mutation, ATTRv is associated with pronounced neurological involvement like severe polyneuropathy (PNP). Other associated neurologic characteristics, which can be found in both subtypes, are spinal canal stenosis (SCS) and carpal tunnel syndrome (CTS). Unlike ATTRv, the neurological characteristics of ATTRwt have not yet been fully defined. We prospectively studied 50 patients (46 men, mean age of 80.6 years) with ATTRwt over a period of 11 months to answer these questions. The workup included neurological examinations, cardiological assessments, laboratory tests, electrophysiological testing and the DPD-scintigraphy. A subgroup (n=8) was tested for orthostatic intolerance (OI). Seventy-four percent (n=37) of the patients suffered from a peripheral, symmetric and length-depended, sensory PNP with a mean of 8.4 points (SD ± 10.1) in the Neuropathy Impairment Score (NIS). NIS ranged from zero to 50 points, indicating a mild to moderate neuropathy impairment without severe walking disability. 90% were classified as FAP stage 1 in the FAP scoring system and 92% of patients were rated as stage 1 in the PND classification. More than half of the patients presented with a history for CTS. This was found predominantly as a bilateral manifestation in 66% (n=21) of the patients and to a small extent of 34% (n=11) as an unilateral manifestation. CTS preceded the diagnosis cardial ATTRwt about 11 years. The echocardiography identified a heart failure with preserved ejection fraction (HfpEF) in 48% (n=22) of the patients. The median COMPASS-31 total score was 18.4 points (IQR 32.4 points) also with mild scoring in the part of orthostatic intolerance (OI). However, the Tilt-table test could not reproduce an OI in a subpopulation of 8 patients. Taken together we showed that distal-symmetric, mostly sensory PNP without relevant mobility impairment is a characteristic attribute of ATTRwt. Furthermore, CTS and SCS are also typical neurological complications, which manifest 10-12 years before cardiomyopathy. Autonomic nervous system involvement did not appear to be typical in our study. In summary, ATTRwt should be considered as a differential diagnosis of sensory PNP and additional SCS in advanced aged men.
Die Transthyretin-Amyloidose (ATTR) ist eine heterogene und auf fibrillären Amyloidablagerungen basierende Erkrankung. Auf Grundlage des Vorliegens genetischer Mutationen im Transthyretin (TTR)-Gen werden zwei Formen unterschieden. Zum einen die hereditäre Transthyretin-Amyloidose (ATTRv) mit Mutationen im TTR-Gen, zum anderen die Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose (ATTRwt). Während für die ATTRv bekannt ist, dass sie mit einer schweren neuropathischen Beteiligung einhergehen kann, ist es umso überraschender, dass über die neurologische Manifestation der ATTRwt bisher nur wenig bekannt ist. Lange galt die ATTRwt als kardiologische Erkrankung, welche vorwiegend älterer Männer (25% der >80-85-Jährigen (2)) betrifft (3). Die exakte Prävalenz ist bisher nicht bekannt (2, 4). Im Rahmen der neurologischen Beteiligung ist bisher überwiegend das Karpaltunnelsyndrom (carpal tunnel syndrome, CTS) (5) beschrieben worden. Die Symptompräsentation ist oft unspezifisch, wodurch die Diagnostik und ein früher Therapiebeginn erschwert werden. Ziel unserer Studie ist daher die neurologische Charakterisierung der ATTRwt. In dieser Studie wurden, zwischen September 2019 und November 2020, 50 ATTRwt-Patient*innen eingeschlossen. Unsere Kohorte setzte sich aus 92% (n=46) Männern und 8% (n=4) Frauen, mit einem Durchschnittsalter von 80.6 Jahren (SD±5.0), zusammen. Alle zeigten echokardiographische Zeichen einer Kardiomyopathie. In der klinisch-neurologischen Diagnostik wiesen 74% (n=37) eine periphere, längenabhängige, symmetrische und vorwiegend sensible Polyneuropathie (PNP) auf. Die Ergebnisse des Neuropathy Impairment Scores (NIS) lagen in unserer Studie zwischen 0 bis 50 Punkten. Der Durchschnittswert des NIS betrug 8.4 Punkte (SD±10.1), als Ausdruck einer mehrheitlich milden Beeinträchtigung. In der FAP (Familial Amyloidotic Polyneuropathy)-Klassifikation fand sich bei 90% ein FAP-Stadium I und ebenfalls bei 92% ein PND-Stadium I, welches einer geringen Gehbeeinträchtigung entspricht. 70% (n=35) zeigten ein uni- oder bilaterales CTS. Eine Spinalkanalstenose (spinal canal stenosis, SCS) lag bei 11% (n=5) vor. Der Median des COMPASS-31 lag bei 18.4 Punkten (IQR 32.4 Punkte) mit etwas erhöhten Werten in der Unterkategorie der autonomen Beteiligung. Der Kipptischversuch (n=8) konnte das Vorliegen einer Orthostatischen Intoleranz (OI) jedoch nicht bestätigen. Unsere Studie konnte zeigen, dass neben dem CTS und der SCS auch die distal-symmetrische, vorwiegend sensible, längenabhängige PNP eine typische neurologische Komplikation der ATTRwt ist, welches den Systemcharakter der ATTRwt weiter erhärtet. Im Vergleich zur ATTRv scheint die Ausprägung der ATTRwt-PNP jedoch milder und ohne relevante Beeinträchtigung Motorik zu verlaufen. Zusammenfassend handelt es sich bei der ATTRwt um eine häufig erst spät diagnostizierte Erkrankung, welche eine wichtige Differentialdiagnose der sensorischen PNP, besonders bei Männern höheren Alters, darstellt.
