Application of mass spectrometry-based technology to discover spatial peptide signatures in cancer research

Abstract

Cancer is one of the leading causes of death worldwide, within the molecular and structure complexity of tumors are causal factors for disease progression and treatment standards. With the development of molecular biological techniques, physicians could use genetic variation or protein and metabolic expression profile besides histo-morphologicial evaluation to classify more accurate risk assessment and to guide treatment decisions. The biomarker-driven personalized therapies might improve clinical care, avoid unnecessary treatments and reduce the duration and costs for hospital stay. Therefore, there is a strong demand for more reliable molecular biomarker profiles. In this dissertation, a novel technique called imaging mass spectrometry (MADLI-MSI) is used to investigate the potential of spatially resolved peptide signatures (directly from tumor tissue; in situ) for (i) discrimination of subtypes of serous ovarian cancer (HGSOC) and (ii) risk assessment of neuroblastoma. Univariate and multivariate static methods were used to determine associated peptide signatures. Using complementary methods, liquid chromatography-based mass spectrometry the corresponding proteins to the peptides were identified and verified by immunohistology. Consequently, peptide signatures were identified to predict disease recurrence in early-stage HGSOC patients and to distinguish high-risk neuroblastoma patients from other risk groups. These results suggest that the MALDI-MSI technique is a promising analytical method that facilitates diagnosis and treatment decision-making. It has also provided new biological insights into tumor heterogeneity, that could benefit the development of molecular biomarker profiles. The data of this dissertation have been really published in Journal “Cancers (MDPI)” 2020 and 2021.

Onkologische Erkrankungen (Krebs) sind weltweit eine der häufigsten Todesursachen. Die molekulare und strukturelle Komplexität von Tumoren sind ursächlich für die Krankheitsprogression und Therapieanspruch. Mit der Entwicklung von neuen molekularbiologischen Verfahren könnten Ärzte neben der histo-morphologischen Bewertung auch genetische Variationen oder Protein- und Metabolit-Expressionsprofile nutzen, um eine genauere Risikobewertung vorzunehmen und die Behandlungsentscheidung zu treffen. Die personalisierten Therapien können die klinische Versorgung verbessern durch Vermeidung unnötiger Behandlungen und verringerte Dauer und Kosten des Krankenhausaufenthalts. Daher besteht ein starker Bedarf an zuverlässigeren molekularen Biomarker Profilen. In dieser Dissertation wird ein neuartiges Verfahren, die sogenannten bildgebenden Massenspektrometrie (MADLI-MSI) eingesetzte um das Potential von räumlich aufgelösten Peptide-Signaturen (direkt aus dem Tumorgewebe; in situ) für (i) die Diskriminierung von Subtypen des serösen Ovarialkarzinom (HGSOC) zu untersuchen und (ii) die Risikoabschätzung des Neuroblastomes. Dabei wurden univariate und multivariate statischer Verfahren eingesetzt, um assoziierten Peptide- Signaturen zu bestimmen. Mittels komplementärer Verfahren, Flüssigkeitschromatographie basierte Massenspektrometrie wurden die korrespondierenden Proteine zu den Peptiden identifiziert und Immunhistologisch verifiziert. Folglich wurden Peptidsignaturen zur Vorhersage des Wiederauftretens der Krankheit bei HGSOC-Patienten im Frühstadium und zur Unterscheidung von Hochrisiko-Neuroblastom Patienten von anderen Risikogruppen identifiziert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die MALDI-MSI-Technik eine vielversprechende Analysemethode ist, die die Diagnose und die Entscheidung über die Behandlung erleichtert. Außerdem hat sie neue biologische Erkenntnisse über die Heterogenität des Tumors geliefert, die der Entwicklung von molekularen Biomarker-Profilen zu Gute kommen könnten. Die Daten dieser Dissertation wurden in der Zeitschrift „Cancers (MDPI)" 2020 und 2021 veröffentlicht.