How aging shapes neural representations of continuous spaces

Abstract

The human brain undergoes remarkable changes over the lifespan, including its structural as well as functional characteristics. One functional change that has been identified in the brain of older adults is the phenomenon of neural dedifferentiation. This describes a process in which neural responses lose specificity over the course of aging, rendering neural representations of, for instance, distinct visual categories increasingly similar to each other. Findings in non-human animals have shown that tuning profiles of neural populations over a continuous stimulus space (e.g. an object’s rotation) become broader with age, effectively widening the spectrum of stimuli that a single neuron responds to. Although research in humans has drawn on this finding as a potential mechanism for age-related dedifferentiation, it has not yet tested whether this process occurs for neural representations of continuous space. This presents a disconnect between the work on neural dedifferentiation in humans on the one hand, and animal work on its mechanisms on the other. The main goal of this dissertation was to address this disconnect and to further understand how aging shapes representations of continuous spaces. To achieve this, the three research articles that form the main body of this dissertation focus on the cognitive domains of spatial navigation and reinforcement learning. Article I analyzes functional magnetic resonance imaging (fMRI) data collected during virtual spatial navigation of older and younger adults and presents evidence that the phenomenon of age-related neural dedifferentiation in humans extends to representations of a continuous variable, namely walking direction. The results are based on a newly introduced analysis approach that allows the field to assess the similarity of neural responses towards stimuli stemming from the same continuous space. Article II combines a double-blind cross-over drug intervention with a design similar to article I and investigates the mechanistic role of the transmitter dopamine in age-related neural dedifferentiation. The study replicates the findings of article I and confirms the causal role of neuromodulation on the specificity of neural representations suggested by computational models. In particular, results show that the administration of L-DOPA, a dopamine precursor, enhances the specificity with which different walking directions are represented in the brain of younger and older adults. Finally, article III moves towards more abstract continuous space and uses a reinforcement learning paradigm to assess how a younger and older age group learn from surprising events. More specifically, it investigates if prediction errors, a continuous quantity reflecting the difference between an expected and obtained outcome of an action, are represented differently in learning and behavior of younger and older individuals. Behavioral results indicate that older adults showed heightened sensitivity to surprise compared to younger adults, overrepresenting the extreme end of the continuous space of prediction errors in their decisions. In summary, this thesis has made a number of contributions towards our understanding of how aging influences representations of continuous space. For one, it provides the first evidence of age-related neural dedifferentiation of a continuous variable in humans, based on a newly developed analysis approach. In doing so, it closes an important gap between related research in humans and non-human animals. It furthermore accounts for a key mechanism of dedifferentiation, confirming the causal influence of dopamine on the specificity of neural representations, as predicted by computational models. Finally, the thesis shows that diverging representations of continuous space in older adults also extend to the more abstract domain of outcome-based learning.

Das menschliche Gehirn unterliegt im Laufe des Lebens bemerkenswerten Veränderungen, die sowohl strukturelle als auch funktionelle Eigenschaften betreffen. Eine funktionelle Veränderung, die insbesondere im Gehirn älteren Erwachsenen festgestellt wurde, ist das Phänomen der neuronalen Dedifferenzierung. Dies beschreibt einen Prozess, bei dem die nervlichen Reaktionen im Laufe des Alterns an Spezifität verlieren, so dass die neuronalen Repräsentationen z.B. verschiedener visueller Kategorien einander immer ähnlicher werden. Untersuchungen an Tieren haben gezeigt, dass die Reaktionsprofile neuronaler Populationen über einen kontinuierlichen Reizraum (z.B. die Drehung eines Objekts) mit zunehmendem Alter breiter werden, wodurch sich das Spektrum der Reize, auf die ein einzelnes Neuron reagiert, effektiv erweitert. Obwohl die Forschung am Menschen auf diesen Befund als einen der möglichen zugrundeliegenden Mechanismen hingewiesen hat, konnte eine altersbedingte Dedifferenzierung bisher nicht für neuronale Repräsentationen eines kontinuierlichen Raums nachgewiesen werden. Dies stellt eine Diskrepanz zwischen den Arbeiten zur neuronalen Dedifferenzierung beim Menschen einerseits und den Arbeiten zu den zugehörigen Mechanismen bei Tieren andererseits dar. Das Hauptziel dieser Dissertation war es, diese Diskrepanz zu beseitigen und besser zu verstehen, wie das Altern die Repräsentation von kontinuierlichen Räumen formt. Um dies zu erreichen, konzentrieren sich die drei Forschungsartikel, die den Hauptteil dieser Dissertation bilden, auf die kognitiven Bereiche der räumlichen Navigation und des Verstärkungslernens. In Artikel I analysiere ich Daten der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI), die während der virtuellen räumlichen Navigation älterer und jüngerer Erwachsener erhoben wurden. Ich präsentiere Belege dafür, dass das Phänomen der altersbedingten neuronalen Dedifferenzierung beim Menschen auch Repräsentation einer kontinuierlichen Variable, nämlich der Laufrichtung, betrifft. Die Ergebnisse basieren auf einem neu eingeführten Analyseansatz, der es erlaubt, die Ähnlichkeit der neuronalen Reaktionen auf Reize zu bewerten, die aus dem- selben kontinuierlichen Raum stammen. Artikel II kombiniert eine doppelblinde Cross-over-Medikamentenintervention mit einem ähnlichen Design wie Artikel I und untersucht die mechanistische Rolle des Transmitters Dopamin bei altersbedingter neuronaler Dedifferenzierung. Die Studie repliziert die Ergebnisse von Artikel I und bestätigt die kausale Rolle der Neuromodulation auf die Spezifität der neuronalen Repräsentationen, wie sie von Computermodellen vorhergesagt wurde. Insbesondere zeigen die Ergebnisse, dass die Verabreichung von L-DOPA, einer Dopaminvorstufe, die Spezifität mit der verschiedene Laufrichtungen im Gehirn von jüngeren und älteren Erwachsenen repräsentiert werden erhöht. Artikel III schließlich befasst sich mit einem abstrakteren kontinuierlichen Raum und verwendet ein Paradigma des Verstärkungslernens, um zu untersuchen, wie sich jüngere und ältere Menschen beim Lernen von überraschenden Ereignissen unterscheiden. Genauer gesagt wird untersucht, ob Vorhersagefehler, eine kontinuierliche Größe, die die Differenz zwischen der erwarteten und der erhaltenen Belohnung einer Handlung widerspiegelt, im Lernen und Verhalten von jüngeren und älteren Personen unterschiedlichen Einfluss nehmen. Die Ergebnisse zeigen, dass ältere Erwachsene im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber überraschenden Belohnungen zeigen und, dass das extreme Ende des Kontinuums der Vorhersagefehler in ihren Entscheidungen größeren Einfluss nimmt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Arbeit eine Reihe von Beiträgen zu unserem Verständnis darüber geleistet hat, wie das Altern die Repräsentationen des kontinuierlichen Raums beeinflusst. Zum einen liefert sie auf der Grundlage eines neu entwickelten Analyseansatzes den ersten Nachweis für altersbedingte neuronale Dedifferenzierung im Kontext einer kontinuierlichen Variable. Damit schließt sie eine wichtige Lücke zwischen verwandten Arbeiten in Menschen und nicht-menschlichen Tieren. Bezüglich der Mechanismen der neuronalen Dedifferenzierung bestätigt sie darüber hinaus den kausalen Einfluss von Dopamin auf die Spezifität neuronaler Repräsentationen, wie von Computermodellen vorhergesagt. Schließlich zeigt die Arbeit, dass divergierende Repräsentationen des kontinuierlichen Raums bei älteren Erwachsenen auch im abstrakteren Bereich des ergebnisbasierten Lernens präsent sind.