Modeling photon transport and reconstruction of optical properties for performance assessment of laser and fluorescence mammographs and analysis of clinical data

Abstract

It was the aim of the present thesis to develop and validate statistical and numerical methods as well as software tools necessary to quantitatively assess various instrumental concepts, measurement schemes and methods of data analysis for optical and fluorescence mammography, including analysis of clinical data. To this end, a software suite was developed based on the finite element method (FEM) to simulate propagation of NIR (laser) light and fluorescence radiation through inhomogeneous turbid media based on the diffusion approximation of the radiative transfer equation and to carry out linear and nonlinear reconstructions of the absorption and scattering properties of the medium from simulated or experimental data taken in frequency domain or time-domain. Simulations of photon densities of diffusely transmitted or remitted laser radiation and fluorescence radiation from an exogenous fluorescent contrast agent are supported by the software package for arbitrary object (breast) geometries and arrangements of sources and detectors. In this thesis, a statistical method was developed to quantitatively assess detection limits for a lesion achieved by the two instrumental concepts implemented in optical mammographs that are presently used in clinical trials of laser and fluorescence mammography. Tomographic instrumentation require the patient to lie in prone position with one of her breasts immersed in a cup-shaped measurement chamber filled with scattering liquid (tomographic geometry) and equipped with a large number of light sources and photon detectors at its surface. Transmittance of laser and fluorescence radiation is measured for a large number of source-detector combinations amounting to essentially complete angular sampling. Scanning mammographs, on the other hand, slightly compress the breast between two parallel glass plates (slab geometry) and scan the source across one compression plate, taking transmittance measurements at a large number of source positions yet at only a limited number of source-detector offsets (limited angular sampling). The statistical analysis of noisy simulated photon densities of diffusely transmitted laser and fluorescence radiation is based on a chi-square test (test of null hypothesis) and allows to quantitatively determine the minimal size (radius) of a single (spherical) heterogeneity for it to be detectable at assumed absorption and fluorescence contrast with respect to the (homogeneous) background medium. For this purpose, numerical breast models were developed with estimated breast shapes consistent with the particular measurement geometry and covering a realistic range of tissue absorption and scattering properties, i.e. of light attenuation. From measurements carried out with existing tomographic instrumentation, a realistic noise model was derived to determine absolute and relative noise contributions to simulated photon densities of transmitted laser and fluorescence radiation. From the statistical analysis, the minimal detectable size of a (spherical) lesion was determined at each position inside the breast, depending on breast (cup) size (tomographic geometry) and thickness of the compressed breast (slab geometry) as well as on background tissue optical properties. In addition, it was studied how lesion detectability depends on breast compression (slab geometry), on absolute and relative noise of simulated photon densities, on lesion size and on fluorescence contrast of the lesion. Because of the generally smaller source-detector distances associated with the compressed breast geometry, and hence higher transmitted laser and fluorescence intensities, lesion detection sensitivities are generally higher for scanning compared to tomographic mammographs and are less affected by the absolute noise floor. A minimal fluorescence contrast of 2.5 : 1 of the lesion above a homogeneous background was estimated for it to be detectable in fluorescence mammograms. Although such investigations could also be carried out by reconstructing absorption coefficients and the concentration of the exogenous fluorescent dye to generate optical mammograms, the excessive computational efforts required would prevent such systematic studies. Interpretation of time-domain projection optical mammograms (slab geometry) is feasible even without the need for reconstruction of tissue optical properties. For this purpose, a time-window analysis of temporal point spread functions of transmitted laser pulses is used as standard technique to generate projection mammograms displaying predominantly absorption and scattering properties of breast tissue. By using a numerical phantom for a tumor bearing compressed breast (slab geometry) and by simulating noisy temporal point spread functions, an improved method of data analysis of time- domain transmission mammograms was developed in this thesis that allows to reduce cross talk between absorption and scattering images compared with the standard time-window analysis. Whereas the results summarized in the preceding paragraphs were obtained from simulated data, other findings of the present thesis are based on linear and nonlinear reconstructions of tissue absorption coefficients, reduced scattering coefficients, and the concentration of an exogenous fluorescent dye. Several improvements were made on the reconstruction algorithms, e.g. introduction of a noise-weighted back projection for the algebraic reconstruction technique (ART) used to calculate the image vector, and separate regularization parameters for absorption and scattering reconstruction. Furthermore, in order to handle the amount of time- domain data that were collected by scanning mammographs (slab geometry) and to accelerate reconstructions, the standard nonlinear reconstruction technique was extended by introducing a sub-volume method. To this end, the entire (cuboid) volume of interest, where reconstructions are to be carried out, is split up into several (overlapping) cuboid sub-volumes. Likewise, the entire data set entering the reconstruction, and hence set of source-detector combinations associated with the entire volume, is divided into sub-sets of source-detector combinations adapted to each sub-volume. Subsequently, reconstructions of optical properties on the various sub-volumes are carried out in parallel, resulting in a considerable acceleration compared to the standard one-volume reconstruction method. Convergence of the standard method and of nonlinear sub-volume reconstructions was studied using simulated and experimental phantom data. Furthermore, errors and limitations introduced by the decomposition of the volume of interest into sub-volumes were investigated. Such errors can be tolerated as long as the number of sub- volumes is small and the entire data set entering the standard reconstruction is also used by the sub-volume method. In other words, the sizes of the sub- volumes must be consistent with all source-detector offsets, i.e. the data of which enter the standard nonlinear method so that no additional reduction takes place of the (limited) angular sampling range of the initial data set. The feasibility of sub-volume reconstructions using experimental phantom data was shown. The compressed breast geometry allows to record transmittance of laser and fluorescence radiation over only a restricted range of projection angles, leading to an axial resolution in reconstructed images of tissue optical properties that is even worse compared to the poor spatial resolution of tomographic mammographs. It was shown in this thesis that axial resolution of time-domain scanning mammographs (slab geometry) can be improved by using diffuse reflectance besides transmittance data. To this end, reconstructions were carried out and spatial localization was compared using simulated and experimental data including and excluding time-domain diffuse reflectance measurements. To account for the different noise levels of experimental data taken at various source-detector offsets and of data corresponding to different angular frequency components used in the reconstruction, the noise- weighted back-projection was applied, and quantitative reconstructions of fluorescent dye concentrations were carried out. Linear and nonlinear absorption reconstructions as well as (linear) fluorescence reconstructions were carried out using clinical data of four patients involved in a clinical trial on tomographic fluorescence mammography. In all cases, the lesion could be detected in absorption (reconstructed absorption coefficients, first three cases) or fluorescence (reconstructed dye concentration, forth patient) mammograms and successfully correlated with MR mammograms, whenever available. An improved initialization model was introduced for linear and nonlinear reconstructions of the clinical data, by dividing the reconstructed cup volume into two compartments, one consisting of the matching scattering liquid surrounding the immersed breast, the other compartment representing a homogeneous breast with an estimated shape and absorption and scattering optical properties that were fitted in a preprocessing step to the in vivo data taken at several optical wavelengths. Reconstructed absorption coefficients and reconstructed concentrations of the exogenous fluorescent dye used exhibited artifacts compensating for changes in scattering properties of breast tissue including lesions whereas all lesions were assumed to be pure absorbers and no variations in the reduced scattering coefficient of the tissue were taken into account.

Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war die Entwicklung und Validierung statistischer und numerischer Methoden, sowie die Entwicklung von benötigten Computerprogrammen zur quantitativen Bewertung verschiedener Messkonzepte, Messsysteme und Methoden der Datenanlyse der optischen und Fluoreszenzmammographie, einschließlich der Analyse von klinischen Daten. Zu diesem Zweck wurde ein Softwarepaket entwickelt, das auf Basis der Finite- Elemente-Methode (FEM) die Ausbreitung von Nahinfrarotlicht (Laserlicht) und Fluoreszenzlicht durch inhomogenes diffus streuendes Gewebe mittels der Diffusionsnäherung der Strahlungstransportgleichung simuliert, und lineare sowie nichtlineare Rekonstruktionen der Absorptions- und Streueigenschaften des Mediums unter Verwendung von simulierten oder experimentellen Daten ausführt, die im Frequenz- oder Zeitraum gewonnen wurden. Für beliebige Objektgeometrien (Brust) und Anordnungen von Quellen und Detektoren werden Simulationen der Photonendichte von diffusiv transmittiertem oder remittiertem Laserlicht und Fluoreszenzlicht eines exogenen Fluoreszenzkontrastmittels vom Softwarepaket unterstützt. In dieser Doktorarbeit wurde eine statistische Methode entwickelt, um Nachweisgrenzen von Läsionen für zwei verschiedene, momentan in klinischen Studien zur Laser- und Fluoreszenzmammographie eingesetzte instrumentelle Konzepte der optischen Mammographie zu bestimmen. Bei tomographischen Mammographen liegt die Patientin auf dem Bauch, während eine der beiden Brüste in eine Streuflüssigkeit eintaucht, die sich in einer schalenförmigen Messkammer (tomographische Geometrie) befindet, welche an ihrer Oberfläche mit einer Vielzahl von Lichtquellen und Detektoren ausgestattet ist. Die Transmittanz des Laser- und Fluoreszenzlichts wird für eine große Anzahl von Quell-Detektor-Kombinationen gemessen und erlaubt somit eine nahezu komplette Winkelabdeckung der Brust. Raster-Mammographen hingegen komprimieren die Brust leicht zwischen zwei parallelen Glassplatten (planparallele Geometrie) und rastern die Quelle über eine der Kompressionsplatten. Dabei wird die Transmittanz an einer großen Zahl von Quellpositionen (Rasterpositionen), jedoch nur für eine kleine Anzahl von seitlichen Versätzen zwischen Quelle und Detektor gemessen (eingeschränkte Winkelabdeckung). Die statistische Analyse von verrauschten simulierten Photonendichten diffusiv transmittierten Laser- und Fluoreszenzlichts basiert auf einem Chi-Quadrat-Test (Test der Nullhypothese) und erlaubt es, die minimale Größe (Radius) einer einzelnen (sphärischen) Heterogenität quantitativ zu bestimmen, damit sie bei einem im Vergleich zum (homogenen) Hintergrundmedium angenommen Absorptions- und Fluoreszenzkontrast noch detektierbar ist. Für diese Simulationen wurden numerische Brustmodelle mit einer zur Messgeometrie angepassten Brustform entwickelt, welche einen realistischen Bereich der Gewebeabsorption und -streuung, d.h. der Lichtschwächung, abdecken. Aus Messungen an einem existierenden optischem Mammographen wurde ein realistisches Rauschmodell bestimmt, um den Anteil von absolutem und relativem Rauschen zur simulierten Photonendichte der transmittierten Laser- und Fluoreszenzstrahlung zu bestimmen. Aus der statistischen Analyse simulierter Daten wurde die minimale noch detektierbare Größe einer (sphärischen) Läsion an verschiendenen Positionen innerhalb der Brust berechnet, und deren Abhängigkeit von der Brustgröße (tomographische Geometrie), der Dicke der komprimierten Brust (planparallele Geometrie), sowie den optischen Eigenschaften des Hintergrundgewebes (normales Brustgewebe) simuliert. Zusätzlich wurde untersucht, wie die Detektierbarkeit einer Läsion von der Brustkompression (planparallele Geometrie), vom absoluten und relativen Rauschen der simulierten Photonendichten, der Läsionsgröße und vom Fluoreszenzkontrast der Läsion abhängt. Aufgrund der im allgemeinen kleineren Quell-Detektor-Abstände der planparallelen Geometrie und der daraus folgenden größeren transmittierten Laser- und Fluoreszenzintensitäten, ist die Empfindlichkeit bezüglich einer Detektierbarkeit einer Läsion höher für Raster-Mammographen als bei tomographischen Mammographen und wird weniger durch das absolute Rauschen beeinflusst. Ein minimaler in Fluoreszenzmammogrammen noch detektierbarer Fluoreszenzkontrast der Läsion gegenüber dem homogenen Hintergrund wurde zu 2.5 : 1 abgeschätzt. Zwar könnten derartige Untersuchungen auch durch Rekonstruktionen der Absorptionskoeffizienten und der Konzentration des exogenen Fluoreszenzfarbstoffs ohne statistische Analyse erreicht werden, jedoch verhindert der hierfür enorme Rechenaufwand derartige Studien. In planparalleler Geometrie ist eine Interpretation von Projektionen optischer Mammogramme auch ohne vorhergehende Rekonstruktion der optischen Eigenschaften des Gewebes möglich. Bei zeitaufgelösten Messungen werden dazu standardmäßig Zeitfenster der Impusantwortfunktion der transmittierten Laserpulse analysiert, um Projektionsmammogramme zu erhalten, welche hauptsächlich die Absorptions- und Streueigenschaften des Brustgewebes aufzeigen. Mittels eines numerischen Phantoms für eine komprimierte Brust mit Läsion (planparallele Geometrie) und Simulationen von verrauschten Zeitverteilungskurven, wurde die Datenanalyse von Transmissionsmammogrammen im Zeitraum verbessert, indem das Übersprechen zwischen Absorptions- und Streubildern im Vergleich zur Standardmethode reduziert werden konnte. Während die bisherigen Resultate mittels simulierter Daten erreicht wurden, basieren weitere Ergebnisse dieser Doktorarbeit auf linearen und nichtlinearen Rekonstruktionen von Absorptionskoeffizienten und reduzierten Streukoeffizienten von Gewebe und der Konzentration eines exogenen Fluoreszenzfarbstoffs. Dazu wurden verschiedene Verbesserungen an Rekonstruktionsalgorithmen entwickelt, wie z.B. eine rauschgewichtete Rückprojektion der zur Berechnung des Bildvektors eingesetzten algebraischen Rekonstruktionstechnik (ART) sowie separate Regularisierungsparameter für Absorptions- und Streurekonstruktionen eingeführt. Weiterhin wurde die standardmäßige nichtlineare Rekonstruktion um eine Partialvolumen-Methode erweitert, um die bei Raster-Mammographie (planparallele Geometrie) anfallende Datenmenge bearbeiten zu können, und um die Rekonstruktionen zu beschleunigen. Bei dieser Rekonstruktionsmethode wird das gesamte Rekonstruktionsvolumen (Quader) in mehrere (überlappende) Partialvolumina aufgeteilt. Zusätzlich werden auch die gesamten Messdaten einer Standardrekonstruktion in zu den jeweiligen Partialvolumina zugehörige Untermengen von Quell-Detektor-Kombinationen aufgeteilt. Danach wird die Rekonstruktion der optischen Eigenschaften auf den verschiedenen Partialvolumina auf Rechner-Cluster parallel ausgeführt, wodurch eine deutliche Beschleunigung der Rekonstruktion im Vergleich zur Standardmethode erreicht wird. Mittels simulierter und experimenteller Phantom-Daten eines Brust-Phantoms wurde die Konvergenz der Standardmethode und der Methode der nichtlinearen Partialvolumina-Rekonstruktion untersucht. Zusätzlich wurden die durch die Zerlegung des Rekonstruktionsvolumens in Untervolumen entstehenden Fehler und Einschränkungen analysiert. Derartige Fehler sind tolerierbar so lange die Anzahl an Partialvolumina klein ist, und der gesamte Datensatz, der in der Standardrekonstruktion verwendet wird, auch von der Partialvolumina- Methode genutzt werden kann. Mit anderen Worten, die Größen der Partialvolumina müssen konsistent mit allen seitlichen Quell-Detektor Versätzen sein, so dass der Winkelbereich der Daten, die von der Partialvolumina-Methode verwendet werden im Vergleich zur (bereits beschränkten) Winkelabdeckung des anfänglichen Datensatzes nicht weiter eingeschränkt wird. Der Einsatz der Partialvolumina-Rekonstruktionsmethode wurde unter Verwendung von experimentellen Daten erfolgreich geprüft. In planparalleler Geometrie ist eine Messung der Transmittanz von Laser- und Fluoreszenzlicht nur über einen eingeschränkten Bereich von Projektionswinkeln möglich, was zu einer weiteren Reduzierung der axialen Auflösung der rekonstruierten Bilder von optischen Eigenschaften im Vergleich mit der Ortsauflösung von tomographischen Mammographen führt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die axiale Auflösung von zeitaufgelösten Raster-Mammographen (planparallele Geometrie) durch Hinzunahme der Messung der diffusen Remission zusätzlich zur Transmission verbessert werden kann. Dazu wurden Rekonstruktionen von simulierten und experimentellen Daten mit und ohne zeitaufgelöster diffuser Remittanzmessung ausgeführt, und die dabei erhaltene Ortsauflösung verglichen. Um das unterschiedlich starke Rauschen der experimentellen Daten bei verschiedenen seitlichen Quell-Detektor Versätzen und verschiedenen Modulations-Frequenzen zu berücksichtigen, wurde eine rauschgewichtete Rückprojektion angewendet, um quantitative Fluoreszenzfarbstoffkonzentration zu rekonstruieren. Mit den bei einer klinischen Studie vom tomographischen Fluoreszenzmammographen gesammelten Daten von vier Patientinnen wurden sowohl lineare und nichtlineare Absorptionsrekonstruktionen als auch (lineare) Fluoreszenzfarbstoffrekonstruktionen ausgeführt. In allen Fällen konnte die Läsion in den Absorptions- (erste drei Patientinnen) und im Fluoreszenzmammogramm (vierte Patientin) entdeckt werden, und auch eine Korrelation mit den zugehörigen MR-Mammogrammen war erfolgreich, sofern diese vorhanden. Ein verbessertes Initialisierungsmodell für eine lineare und nichtlineare Rekonstruktion der klinischen Daten wurde eingeführt. Hierbei wurde das zu rekonstruierende Volumen der schalenförmigen Messkammer in zwei Bereiche aufgeteilt, wobei einer dem Volumen der Streuflüssigkeit entspricht, welche die eingetauchte Brust umgibt, und der andere eine homogene Brust mit einer abgeschätzten Form und gefitteten Absorptions- und Streu-Eigenschaften repräsentiert, welche in einem Vorverarbeitungsschritt unter Einbeziehung der bei verschiedenen Wellenlängen gemessenen in vivo Daten abgeschätzt wurden. Rekonstruierte Absorptionskoeffizienten und rekonstruierte Konzentrationen des benutzten Fluoreszenzfarbstoffs zeigten Artefakte, die Änderungen in den Streu-Eigenschaften des Brustgewebes ausgleichen, da alle Läsionen als reine Absorber angenommen wurden und keine Änderungen des reduzierten Streukoeffizienten im Brustgewebe berücksichtigt wurden.