Background: Visceral obesity is known to negatively correlate with insulin sensitivity (IS), contributing to metabolic syndrome (MetS) and type 2 diabetes (T2D). It has primarily been attributed to the insulin resistance (IR) of peripheral tissues and mitochondrial dysfunction in adipose tissue. Notably, previous studies indicated that Aldehyde dehydrogenase 6 family member A1 (ALDH6A1), an enzyme of valine catabolism, is associated with IR and mitochondrial oxidative pathways in obese patients with T2D. ALDH6A1 has been identified as a novel marker in the progression of T2D. Thus, it can be concluded that ALDH6A1 may regulate IS or oxidative phosphorylation (OXPHOS) pathways and therefore affect metabolism; however, no mouse model for ALDH6A1 has been described. Methods: A constitutive Aldh6a1-deficient mouse model (Aldh6a1-/-) generated via CRISPR-Cas9 technique was screened for tissue expression of Aldh6a1. Furthermore, male Aldh6a1-/- mice and wild type littermates (WT) were characterized during 12 weeks of normal diet (ND) or high-fat diet (HFD) to identify metabolic changes. Additionally, we measured their mitochondrial respiration and OXPHOS complexes ex vivo to evaluate mitochondrial function. Results: In Aldh6a1-/- mice, fasting glucose concentration was improved. Moreover, HFD-fed Aldh6a-/- mice revealed a downregulation of genes involved in branched chain amino acid (BCAA) and glucose transport in skeletal muscle, accompanied by a general lean mass increase. In addition, improved oxidative phosphorylation in adipose tissue and increased hepatic mitochondrial flexibility were observed in Aldh6a1-/- mice under HFD. However, insulin sensitivity of peripheral tissues was not altered either on ND or HFD. Conclusion: Aldh6a1-/- mice exhibited a slightly improved glucose metabolism during diet-induced obesity. However, against expectations, ALDH6A1 deficiency did not deteriorate the characteristics of obesity.
Hintergrund: Adipositas korreliert mit der Abnahme von Insulinsensitivität (IS) und trägt zu Metabolischem Syndrom (MetS) sowie Typ-2-Diabetes (T2D) bei. Insulinresistenz (IR) der peripheren Gewebe sowie mitochondriale Dysfunktion im Fettgewebes wird primär der Adipositas zugeschrieben. Studien zeigten, dass ALDH6A1, ein Mitglied der Aldehyddehydrogenase 6-Familie A1 (ein Enzym im Valin-Abbau, eine entscheidende Rolle bei IR- und mitochondrialen oxidativen Signalwegen bei adipösen Patienten mit T2D spielen. ALDH6A1 wurde als möglicher, neuer Marker für eine Progression von T2D identifiziert. Daher könnte Aldh6a1 eine bedeutende Rolle bei Insulinsensitivität und den Signalwegen der oxidativen Phosphorylierung spielen und damit den Stoffwechsel beeinflussen Bisher wurde jedoch kein Mausmodell für ALDH6A1 beschrieben oder detailliert untersucht, welche Rolle ALDH6A1 im Stoffwechsel besitzt. Methoden: Ein konstitutives Aldh6a1-defizientes Mausmodells (Aldh6a1-/-), erzeugt mittels CRISPR-Cas9, wurden auf die Expressionslevel von Aldh6a1 in verschiedenen Geweben untersucht. Des Weiteren wurden männliche Aldh6a1-/- Mäuse und Wildtyp-Wurfgeschwister (WT) unter einer zwölfwöchigen Normal- (ND) und Hochfettdiät (HFD) charakterisiert, um metabolische Veränderungen zu identifizieren. Zusätzlich wurde deren mitochondriale Respiration und Schlüsselproteine der Atmungsketten ex vivo analysiert, um die Funktion der Mitochondrien und die oxidative Phosphorylierung unter Aldh6a1 Defizienz zu beurteilen. Ergebnis: Unsere Analysen ergaben, dass Aldh6a1-/- Mäuse eine verbesserte Blutglukose unter Fasten aufweisen. Weiterhin konnten wir zeigen, dass Aldh6a1-/- Mäuse unter HFD eine reduzierte Expression von Gene, die im verzweigtkettigen Aminosäurestoffwechsel (BCAA) und an der Regulation von Glukosetransportern im Muskel beteiligt sind, und eine erhöhte Zunahme von fettfreier Körpermasse haben. Darüber hinaus wurden bei Aldh6a1-/- Mäusen unter HFD eine verbesserte oxidative Phosphorylierung im Fettgewebe und eine erhöhte mitochondriale Flexibilität in der Leber entdeckt. Allerdings veränderten weder die HFD- noch die ND-Intervention die Insulinsensitivität peripherer Gewebe bei Aldh6a1-/- Mäusen. Schlussfolgerung: ALDH6A1 zeigte ein verbessertes Stoffwechselprofil unter HFD-induzierte Adipositas. Entgegen der Vordatenlage verstärkte die ALDH6A1 Defizienz nicht die Folgen einer Adipositas.
