Hintergrund: Im Kontext der Herzinsuffizienz werden verschiedene neurohumorale Systeme aktiviert, unter anderem der Sympathikus mit einer kontinuierlichen Katecholaminenfreisetzung. Während dies zunächst die verringerte Herzleistung kompensiert, trägt eine chronische Überstimulation durch strukturelle und funktionelle Veränderungen zur Progression der Herzinsuffizienz bei, insbesondere bei reduzierter Ejektionsfraktion. Ferner führt die Sympathikusaktivierung zur Lipolyseinduktion im Fettgewebe, was weiter zum Fortschreiten der Erkrankung beitragen kann. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine Verringerung der Fettgewebslipolyse durch eine adipozytenspezifische Deletion des Schlüsselenzyms Adipozyten-Triglycerid-Lipase (ATGL) vor der Entwicklung einer druckinduzierten Herzinsuffizienz bei Mäusen schützt. In der vorliegenden Studie wurde daher die Hypothese aufgestellt, dass die pharmakologische Inhibition der Fettgewebslipolyse durch Atglistatin, einem adipozytenspezifischen ATGL-Inhibitor, einen Katecholamin-induzierten Herzschaden positiv beeinflusst.
Methoden: Der Katecholamin-vermittelte Herzschaden wurde in 129/Sv-Mäusen durch viertägige subkutane Injektionen von Isoproterenol (ISO) induziert. Die orale Behandlung mit Atglistatin oder Kontrollfutter wurde fünf Tage zuvor begonnen und bis zum Ende des Versuchs fortgesetzt. Zwei und zwölf Tage nach der letzten ISO-Applikation wurde der Herzschaden mittels Echokardiographie einschließlich Speckle-Tracking-Technik, (Immun-)Histologie, Western Blot und RT-qPCR analysiert. Mechanistische Untersuchungen umfassten die massenspektrometrische Lipidomanalysen von Serum und Herzgewebe sowie Experimente in einem in vitro Modell zum kardialen Einfluss von Adipozyten.
Ergebnisse: Langfristige Analysen zwölf Tage nach ISO zeigten eine ausgeprägte subendokardiale Fibrose, einen beeinträchtigten globalen longitudinalen Strain sowie eine pro-fibrotische Geninduktion, die durch Atglistatinbehandlung deutlich verbessert wurde. Mechanistische Analysen zwei Tage nach ISO ergaben eine pro-apoptotische Reaktion auf Gen- und Proteinebene, die durch die Atglistatintherapie nahezu vollständig blockiert wurde. Weiterhin verringerte Atglistatin den ISO-vermittelten Anstieg der lipotoxischen Diacylglyceride und Ceramide im Blut. Mehrere Ceramid-Spezies waren zudem auch in Herzen von Atglistatin behandelten ISO-Mäusen reduziert. In vitro reduzierte Atglistatin die ISO-vermittelte Freisetzung spezifischer Fettsäuren - Palmitinsäure, Palmitoleinsäure und Ölsäure - aus Adipozyten, die pro-apoptotische Effekte in Kardiomyozyten auslösten.
Schlussfolgerung: Die vorliegende Arbeit deutet auf eine wichtige Rolle der Fettgewebslipolyse in der Entwicklung des Katecholamin-induzierten Herzschadens hin. Die Modifikation durch pharmakologische ATGL-Inhibition in Adipozyten stellt dabei eine neue Strategie zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen dar, die mit neurohumoraler Aktivierung und erhöhten Katecholaminspiegeln einhergehen.
Background: Several neurohormonal systems are activated during heart failure, including the sympathetic nervous system with a sustained release of catecholamines. This response compensates for reduced cardiac output at first. However, chronic overactivation becomes detrimental by direct impairment of myocardial structure and function, particularly in heart failure with reduced ejection fraction. Moreover, exaggerated sympathetic activity results in a strong induction of adipose tissue lipolysis which may be another mechanism underlying the progression of heart failure. Recently, reduction of adipose tissue lipolysis by adipocyte-specific deletion of rate-limiting enzyme adipose triglyceride lipase (ATGL) has been shown to prevent pressure-mediated heart failure in mice. In this study, we hypothesized that pharmacological inhibition of adipose tissue lipolysis using Atglistatin, an adipocyte-specific ATGL inhibitor, attenuates catecholamine-induced cardiac damage.
Methods: Catecholamine-mediated cardiac injury was induced in 129/Sv mice by subcutaneous injections of isoproterenol (ISO) for four days. Oral treatment with Atglistatin or control was started five days prior to ISO and continued throughout the experiment. Two and twelve days after final ISO application, cardiac damage was analyzed by echocardiography including speckle-tracking technique, (immuno-)histology, western blot and RT-qPCR. Mechanistic studies included mass spectrometry-based lipidome analyses of serum and cardiac tissue as well as investigations in an in vitro model of adipose tissue – heart crosstalk.
Results: Long-term investigations twelve days after ISO revealed profound subendocardial fibrosis, an impaired global longitudinal strain and pro-fibrotic gene induction which was significantly ameliorated by treatment with Atglistatin. Mechanistic analyses two days after ISO showed strong pro-apoptotic gene and protein expression. Application of Atglistatin significantly blocked this pro-apoptotic response in the heart. Moreover, Atglistatin treatment significantly blocked the ISO-mediated increase of lipotoxic diacylglycerol und ceramide blood levels. Several ceramide species were also reduced in cardiac tissue of mice treated with ISO and Atglistatin. In vitro, Atglistatin attenuated the release of specific fatty acids - palmitic acid, palmitoleic acid, and oleic acid - by adipocytes in response to ISO stimulation, which exhibited pro-apoptotic signals in cardiomyocytes.
Conclusion: This study highlights the importance of adipose tissue lipolysis in the development of catecholamine-induced cardiac injury. In this regard, modification of adipose tissue lipolysis by pharmacological adipocyte-specific ATGL inhibition may represent a novel strategy for the treatment of cardiovascular diseases associated with neurohormonal activation and elevated catecholamine levels.
