Introduction: Clonal hematopoiesis of indeterminate (CHIP) describes the presence of hemato-logic cancer-associated somatic mutations in at least 4% of peripheral nucleated blood cells in the absence of further criteria for hematological malignancies. The main project investigated CHIP in the setting of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Due to continuously growing numbers of older patients undergoing allogeneic HSCT, the proportion of older donors has been increasing, too, since siblings are often eligible donors. This is accompanied by a higher CHIP prevalence among donors as the prevalence increases in an age dependent manner. Since CHIP is known to be associated with adverse conditions such as cardiovascular diseases or hematologic cancers, our study investigated the effects of transplanted donor-CHIP on the clinical outcome of hematopoietic stem cell transplant recipients systematically. A side project addressed CHIP in the context of (radio-)chemotherapy in solid tumor patients and additionally studied the cell of origin and distribution patterns of CHIP-mutations among the hemato-poietic differentiation tree in non-cancer patients. A second side project focused on CHIP in the setting of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitis. Methods: DNA samples from peripheral blood were tested for CHIP using paired-end sequenc-ing. Sequencing data were analyzed using a customized bioinformatic pipeline and statistically tested for clinical associations. Results: 80/500 stem dell donors were tested positive for CHIP (16%). Transplantation of do-nor-CHIP to the recipient was associated with a higher cumulative incidence of chronic graft-versus-host disease and a lower cumulative incidence of relapse/progression. Also, an elevated risk for the development of a donor cell leukemia was observed. However, non-relapse mortality and overall survival were not affected by CHIP-status. In the setting of solid tumor patients CHIP was linked to a more frequent chemotherapy dose reduction. After exclusion of solely DNMT3A-mutated patients CHIP was also associated with a higher need for red blood cell transfusions. Lin-CD34+CD38- hematopoietic stem cells were identified as cells of origin and expansion of CHIP-clones showed a bias towards the myeloid compartment and natural killer cells. In AAV patients an unexpectedly high CHIP prevalence of 30.4% (34/112) was observed. Also, the renal and nervous system were less frequently affected in CHIP+ individuals. Conclusion: Our results provide evidence for new clinical associations of CHIP and extend reported findings linking CHIP with aberrant immune response in inflammatory diseases. Trans-plantation of donor-CHIP does not affect overall survival after HSCT and therefore appears safe.
Klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potential (clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) beschreibt das Vorkommen von Blutkrebs-assoziierten, somatischen Mutationen in mindestens 4% der kernhaltigen peripheren Blutzellen, ohne dabei weitere Kriterien für hämatologische Neoplasien zu erfüllen. Das Hauptprojekt untersuchte CHIP im Kontext von allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSZT). Aufgrund der stetig zunehmenden Zahl älterer Patient*innen, die sich einer allogenen HSZT unterziehen, nimmt auch der Anteil älterer Spender*innen zu, da Verwandte häufig geeignete Spender*innen darstellen. Diese Entwicklung wird begleitet von einer höheren Prävalenz von CHIP unter den Spender*innen, da die Prävalenz altersabhängig zunimmt. Da CHIP mit Gesundheitsrisiken wie kardiovaskulären Erkrankungen oder hämatologischen Neoplasien assoziiert ist, wurden die Auswirkungen von transplantierter Spender-CHIP auf den klinischen Verlauf von Empfänger*innen einer HSZT systematisch untersucht. Ein Nebenprojekt befasste sich mit CHIP im Kontext solider Tumoren unter Einfluss von (Radio-)Chemotherapie sowie mit der Ursprungszelle und Verteilungsmustern von CHIP-Mutationen während der hämatopoetischen Differenzierung in nicht-onkologischen Patient* innen. Ein weiteres Nebenprojekt untersuchte die Rolle von CHIP im Setting von antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA)-assoziierten Vaskulitiden. Methoden: DNA-Proben aus peripherem Blut wurden mittels paired-end-Sequenzierung auf CHIP getestet. Die Sequenzierdaten wurden mittels einer angepassten bioinformatorischen Pipeline ausgewertet und anschließend statistisch auf klinische Assoziationen untersucht. Ergebnisse: 80/500 Stammzellspendern wurden positiv auf CHIP getestet (16%). Die Transplantation von Spender-CHIP war in den Empfänger*innen assoziiert mit einer höheren kumulativen Inzidenz für chronische Graft-versus-Host-Reaktionen sowie mit einer niedrigeren kumulativen Inzidenz für Rezidive/Progress. Zudem bestand ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Spenderzellleukämien. Die therapiebedingte Mortalität und das Gesamtüberleben wurden jedoch durch den CHIP-Status nicht beeinflusst. In Patient*innen mit soliden Tumoren war CHIP mit einer häufigeren Reduktion der Chemotherapiedosis verbunden. Unter Ausschluss von einzig im Gen DNMT3A mutierten Patient*innen, war CHIP mit einem höheren Bedarf an Erythrozytentransfusionen assoziiert. Als Ursprungszelle wurden Lin-CD34+CD38- hämatopoetische Stammzellen identifiziert und es zeigte sich eine Expansion der CHIP-Klone zugunsten der myeloischen Zellreihe sowie natürlicher Killerzellen. Für AAV-Patient*innen wurde erstmalig eine unerwartet hohe CHIP-Prävalenz von 30.4% (34/112) nachgewiesen. Zudem ging CHIP mit einer geringeren renalen und neuronalen Beteiligung einher. Schlussfolgerung: Unserer Ergebnisse weisen auf neue klinische Assoziationen von CHIP hin und erweitern Kenntnisse über die Rolle von CHIP im Rahmen fehlgesteuerter Immunantworten bei chronisch entzündlichen Erkrankungen. Die Übertragung einer Spender-CHIP scheint das Gesamtüberleben nach HSZT nicht zu beeinflussen und wirkt somit sicher.
