Mesothelin (MSLN) ist ein membranständiges Glykoprotein, das unter physiologischen Bedingungen nur von mesothelialen Zellen exprimiert wird. In verschiedenen Tumorentitäten wurde eine Überexpression von Mesothelin beobachtet, was dieses Membranprotein zu einem Ziel für neue antikörperbasierte Immuntherapien macht. In dieser Studie wurde die Expression von Mesothelin in humanen Zervixkarzinomen sowie die therapeutische Wirksamkeit des anti-Mesothelin-Immunkonjugates Anetumab Ravtan-sine (BAY 94-9343) an murinen Zervixkarzinommodellen untersucht. Methoden: Die Mesothelinexpression von 79 Zervixkarzinomproben wurde mittels immunhistochemische Färbung (IHC) bewertet. Es wurden drei Zervixkarzinomzelllinien mit starker (HeLa), moderater (Caski) und ohne (Cx-03) Mesothelinexpression ausgewählt. Die zytotoxische Wirkung von Anetumab Ravtansine wurde auf diese drei Zelllinien mittels MTT-Assay getestet. Danach wurde die Tumorantwort auf BAY 94-9343 in murinen Zervixkarzinommodellen untersucht. Hierfür wurden Scid Mäuse mit HeLa, Caski oder Cx-03 Tumoren mit unterschiedlichen Konzentrationen von BAY 94-9343 oder PBS als Kontrolle behandelt. Die Tumorantwort wurde mittels RECIST-Score bemessen. Ergebnisse: 50/79 (63%) Zervixkarzinome zeigten eine positive Mesothelinexpression in der IHC-Färbung. Die Adenokarzinome hatten einen höheren Anteil an MSLN-positiven Tumoren, als die Plattenepithelkarzinome (77% gegen 57%). Die MTT-Untersuchung zeigte eine spezifische, dosisabhängige zytotoxische Wirkung von Anetumab Ravtansine auf Mesothelin-exprimierende Zervixkarzinomzellen. BAY 94-9343 zeigte keine Wirkung auf den Mesothelin-negativen Caski-Tumoren im Tiermodell. Bei moderater Mesothelin-expression (Cx-03-Tumoren) konnte 1/7 Tumore unter der Therapie mit 10 mg/kg BAY 94-9343 zweimal pro Woche oder mit wöchentlicher Gabe von 15 mg/kg BAY 94-9343 eradiziert werden. Bei hoher Mesothelinexpression (HeLa Tumore), wurden durch die Gabe von 10 mg/kg BAY 94-9343, zweimal pro Woche, 7/8 Tumoren komplett eradiziert. Sowohl die Gabe von 15 mg/kg einmal pro Woche als auch alle 3 Wochen, konnte eine Eradikation bei allen (7/7) Mäusen erreichen. Zusammenfassung: In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass nahezu 75% der Adenokarzinome der Zervix und etwa die Hälfte der Plattenepithelkarzinome prinzipiell für eine Therapie mit Anetumab Ravtansine geeignet sind. Die Wirksamkeit von Anetumab Ravtansine ist abhängig von der Stärke der Mesothelinexpression, sodass eine sorgfältige Selektion durch IHC erfolgen sollte.
The cell surface glycoprotein Mesothelin (MSLN) is physiologically expressed in mesothelial cells. It has been found that MSLN is overexpressed in several tumor entities. The aim of this study was to evaluate the MSLN expression in cervical cancer and the therapeutical effect of the novel anti-Mesothelin drug conjugate Anetumab Ravtansine (BAY 94-9343). Methods: We analyzed the expression of MSLN in 79 cervical carcinomas through im-munohistochemistry. We selected three cervical cancer cell lines with high (HeLa), moderate (Caski) and no (Cx-03) MSLN expression and measured the cytotoxicity of Anetumab Ravtansine via MTT-Assay. BAY 94-9343 was applied for dose-efficiency studies in Scid mice previously injected with the cervical cancer entities mentioned above. The RECIST-Score was used to evaluate the tumor response. Results: In 77% of cervical adenocarcinomas, Mesothelin was expressed to high levels. Among squamous cell carcinomas of the cervix uteri expression levels were lower, but 57% still showed a MSLN expression. Anetumab Ravtansine showed a MSLN- and dose-dependent therapeutic effect in cervical cancer models in the MTT-Assay. There was no shown effect of BAY 94-9343 in the MSLN-negative Caski model in Scid mice. Applying BAY 94-9343 at a dose of 10 mg/kg twice weekly or 15 mg/kg weekly induced complete tumor regression in 1/7 mice in the Cx-03 model with moderate MSLN-expression. 7/8 HeLa-tumors with high MSLN expression have been eradicated applying BAY 94-9343 at a dose of 10 mg/kg twice weekly and 7/7 HeLa-tumors have been eradicated applying BAY 94-9343 at a dose of 15 mg/kg weekly or every three weeks. Conclusions: With an overexpression of Mesothelin in almost three quarters of the cervical adenocarcinomas and over the half of the squamous cell carcinomas of the cervix uteri, Anetumab Ravtansine should be further investigated in the treatment of cervical cancer.
