Group sequential design and adaptive design are flexible designs that are frequently applied in clinical trials. Unlike fixed designs, flexible designs allow for statistical inferences on trial endpoints prior to complete data collection. Such early inferences on a trial may lead to different decisions regarding trial continuation after the interim analyses. If the treatment effect can already be shown, the trial may be stopped early for efficacy. On the contrary, if the interim inference indicates a small treatment effect, the trial may be stopped early for futility. Various options for efficacy and futility stopping boundaries have been proposed in the statistical literature. However, futility boundaries are often chosen without the thorough planning of operational characteristics and evaluation of design performance. In this research work, performance criteria in flexible designs with early futility stops are evaluated. Moreover, previous work from Schüler is further developed to select the so-called "optimal futility boundaries". The optimization approach is developed for trials with continuous or binary endpoints. Application examples of real clinical trials demonstrate the advantages of the new optimal approach and have evaluated the performance criteria in various flexible designs. The results indicate that the optimal futility stopping boundaries simultaneously minimize the probability of wrongly stopping for futility and power loss. Additionally, boundaries from the optimal approach improve the probability of correctly stopping for futility early. In conclusion, it is recommended to investigate and optimize futility boundaries thoroughly at the planning stage of a clinical trial to achieve greater design efficiency.
Gruppensequenzielles Design und adaptives Design sind flexible Designs, die häufig in klinischen Studien angewendet werden. Anders als bei festen Designs, ermöglichen flexible Designs vor der vollständigen Datenerfassung statistische Inferenzen auf Studienendpunkte zu ziehen. Eine solche frühe Inferenz kann zum Zeitpunkt der Zwischenanalysen zu unterschiedlichen Entscheidungen über die Fortsetzung der Studie führen. Bei validiertem Behandlungseffekt kann die Studie wegen Wirksamkeit vorzeitig abgeschlossen werden. Im Gegenteil kann die Studie vorzeitig wegen Aussichtslosigkeit abgebrochen werden, wenn die vorläufige Schlussfolgerung auf einen geringen Behandlungseffekt hinweist. In der statistischen Literatur finden sich bereits diverse Optionen für das Stoppen aufgrund der Wirksamkeit und Aussichtslosigkeit. Die Wahl der Grenzen für das Stoppen aufgrund der Aussichtslosigkeit erfolgt allerdings oft ohne gründliche Planung der operativen Eigenschaften und Evaluation der Güte von Designs. In dieser Forschungsarbeit werden Leistungskriterien in flexiblen Designs mit frühem Stoppen aufgrund der Aussichtslosigkeit evaluiert und frühere Arbeiten von Schüler weiterentwickelt, um sogenannte "optimale Grenzen für das Stoppen aufgrund der Aussichtslosigkeit" auszuwählen. Der Optimierungsansatz wurde für Studien mit kontinuierlichen oder binären Endpunkten entwickelt. Echte klinische Studien werden als Anwendungsbeispiele verwendet, um die Vorteile des neuen optimalen Ansatzes zu demonstrieren und die Leistungskriterien in verschiedenen flexiblen Designs zu bewerten. Die Ergebnisse zeigen, dass die optimalen Grenzen für das Stoppen aus Aussichtslosigkeit sowohl die Wahrscheinlichkeit eines falschen Stoppens aus Aussichtslosigkeit als auch den Verlust der Trennschärfe gleichzeitig minimieren. Zusätzlich verbessert der optimale Ansatz die Wahrscheinlichkeit, frühzeitig korrekt wegen Aussichtslosigkeit aufzuhören. Schließlich wird empfohlen, die Grenzen in der Planungsphase einer klinischen Studie gründlich zu untersuchen und zu optimieren, um eine höhere Designeffizienz zu erreichen.
