Hypertension is the leading cause of premature death worldwide and results in damage of multiple organs including the kidney. Hypertensive kidney disease involves glomerular hyperfiltration, which is an important mechanism in the development of albuminuria and chronic kidney disease (CKD). During hyperfiltration, podocytes are damaged by increased fluid flow shear stress (FFSS) in Bowman’s space, which was previously shown to upregulate prostaglandin E2 (PGE2) synthesis and cyclooxygenase 2 (COX2). In study 1, the PGE2 autocrine/paracrine pathway was elucidated in human podocytes (hPC) by experimental in vitro studies. Therefore, hPC were treated with PGE2 with or without separate or combined inhibition of prostaglandin E receptors (EP), EP2, and EP4, followed by analysis of the second messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP), mRNA expression of COX2, PTGER2, and PTGER4, and cellular levels of PGE2 and its metabolites 15-keto-PGE2, and 13,14-dihydro-15-keto-PGE2 by lipidomic analysis using liquid chromatography electrospray ionization tandem mass spectrometry (LC/ESI-MS/MS). To link PGE2-treatment with glomerular hyperfiltration, quantification of the prostaglandin profile in isolated glomeruli and plasma of an in vivo model of hyperfiltration and albuminuria, i.e. the Munich Wistar Frömter rat (MWF) was performed, as well as analysis of COX2, PTGER2, and PTGER4 expression after application of FFSS in hPC. In hPC, stimulation with PGE2 led to an EP2- and EP4-dependent increase of cAMP, COX2, and cellular PGE2. PTGER4 was reduced after PGE2 stimulation in hPC. In the corresponding lipidomic analysis at the tissue level, increased PGE2 and 15-keto-PGE2 levels were detected in isolated glomeruli obtained from MWF, as compared to the albuminuria-resistant spontaneously hypertensive rat, which substantiated an activation of this pathway during hyperfiltration. Moreover, COX2 and PTGER4 were upregulated by FFSS in hPC. Thus, the data of study 1 support an autocrine/paracrine COX2/PGE2 pathway in hPC related to concerted EP2 and EP4 signaling. Irrespective of the pharmacological mechanism, reducing elevated blood pressures is per se renoprotective. Beta-blockers play a fundamental role as combination partners for antihypertensive treatment, especially in patients with cardiac comorbidities, which often accompany CKD. However, previous studies associated depression with beta-blocker use, which may limit their application in clinical practice. Study 2 clarified the question whether beta-blockers cause depression, by means of a systematic review of large-scale data from double-blind, randomized controlled trials and meta-analyses. Depression did not arise more commonly during beta-blockers than during placebo or active agents. Therefore, concerns about the impact of beta-blockers on psychological well-being should not affect their application in clinical practice including their use in patients with or at risk for CKD.
Die arterielle Hypertonie ist weltweit der Hauptgrund für frühzeitigen Tod und kann viele Organe, einschließlich der Nieren, schädigen. Als mögliche Folgeerscheinung der Hypertonie spielt die glomeruläre Hyperfiltration bei der Entwicklung der Albuminurie und chronischen Nierenerkrankung (CKD) eine wichtige Rolle. Während der Hyperfiltration werden Podozyten durch erhöhten Scherstress des Flüssigkeitsstromes (FFSS) in der Bowman-Kapsel geschädigt, einhergehend mit einer Hochregulation von Prostaglandin E2 (PGE2) und Cyclooxygenase 2 (COX2). In Studie 1 wurde daher in vitro der autokrine/parakrine PGE2 Signalweg in humanen Podozyten (hPC) untersucht. Dazu wurden hPC mit PGE2 in An- oder Abwesenheit von Einzel- bzw. Doppelinhibition der Prostaglandin E Rezeptoren (EP) EP2 und EP4 behandelt, gefolgt von Untersuchungen des second messengers cAMP, der mRNA Expression von COX2, PTGER2 und PTGER4, sowie Quantifizierung von zellulärem PGE2 und dessen Metabolite 15-keto-PGE2 und 13,14-dihydro-15-keto-PGE2 mittels LC/ESI-MS/MS. Um die PGE2-Stimulation mit der glomerulären Hyperfiltration zu verknüpfen, wurde das Prostaglandinprofil in isolierten Glomeruli und Plasma eines in vivo Hyperfiltrationsmodells mit Albuminurie, der Munich Wistar Frömter Ratte (MWF), sowie die COX2, PTGER2 und PTGER4 Expression nach FFSS in hPC untersucht. Die PGE2-Stimulation bewirkte in hPC einen EP2- und EP4-abhängigen Anstieg von cAMP, COX2 und zellulärem PGE2. PTGER4 wurde durch PGE2-Stimulation vermindert. In der entsprechenden Lipidomanalyse der Gewebe wurden erhöhte PGE2 und 15-keto-PGE2 Level in isolierten Glomeruli von MWF im Vergleich zu Albuminurie-resistenten Kontrolltieren detektiert, was die Aktivierung des Signalweges bei Hyperfiltration untermauert. COX2 und PTGER4 waren durch FFSS in hPC hochreguliert. Diese Ergebnisse unterstützen somit einen autokrinen/parakrinen COX2/PGE2 Signalweg in hPC mit gemeinsamen EP2 und EP4 Signalwegen. Die Senkung eines erhöhten Blutdrucks per se wird unabhängig vom pharmakologischen Wirkmechanismus als nephroprotektiv angesehen. Betablocker spielen eine wesentliche Rolle als Kombinationspartner bei der antihypertensiven Therapie, besonders für Patienten mit kardialen Komorbiditäten, die oft mit CKD einhergehen. Eine Therapie mit Betablockern wurde jedoch mit dem Auftreten einer Depression assoziiert, was ihren Einsatz und die Adhärenz in der klinischen Praxis beeinträchtigen könnte. In Studie 2 wurde daher mithilfe eines systematischen Reviews mit großen Datensätzen von doppelblinden randomisierten kontrollierten Studien und Meta-Analysen untersucht, ob Betablocker Depressionen verursachen. Depressionen kamen unter Betablocker Therapie nicht häufiger vor als unter Placebo oder aktiven Kontrollen. Daher sollten Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Depression ihre Anwendung in der klinischen Praxis nicht vermindern; dies gilt auch für die Therapie bei Patienten mit CKD oder einem erhöhten CKD-Risiko.
