End-stage renal disease (ESRD) patients receiving hemodialysis (HD) continue to have a low quality of life and face severe mortality. Biomarkers involved in deterioration and predicting the clinical outcome in ESRD patients on HD are needed. Abnormal angiogenesis has been noted in kidney diseases, characterized by a disruption of balance in the expression of pro-angiogenic and anti-angiogenic factors. The most dominant pro-angiogenic factor, vascular endothelial growth factor, has shown a critical effect in the pathogenesis of kidney diseases in past studies. Moreover, Angiopoietin-2 (Ang-2), as one of the most well-characterized vascular growth factors, its circulating level is increased in HD patients and has been reported to have a prognostic significance for mortality in patients with chronic kidney disease. Together with previous evidence of sexual dimorphism in endothelial cell-derived growth factors, this study evaluated the prognostic value of Ang-2 in HD patients and its sexual difference. Prevalent HD patients were recruited and followed up for five years for all-cause mortality. Circulating Ang-2 concentrations were assessed by validated ELISA. Survival analysis was performed using Kaplan-Meier analysis and Cox proportional hazards regression analysis. There were 157 deaths among 313 participants during the follow-up. The median level of Ang-2 was 91.20 pmol/l (interquartile range 63.35, 140.65 pmol/l). Ang-2 concentration was significantly lower in survivors than in non-survivors (p<0.0001), and this finding was significant in male patients (p<0.0001), but not in female patients (p=0.249). Male HD patients with lower Ang-2 levels (<111.0 pmol/l) were associated with a decrease in all-cause mortality (p<0.0001). In multivariate Cox regression analyses, after adjusting for factors known to be associated with Ang-2 and mortality, elevated Ang-2 was independently associated with an increased risk of all-cause mortality in male HD patients (HR, 3.294, 95% CI, 1.768-6.138, p=0.0002 for males, HR, 1.084, 95% CI, 0.476-2.467, p=0.847 for females). In conclusion, this study revealed a significant sex difference in the association between serum Ang-2 levels and all-cause mortality in prevalent HD patients. The risk of death was increased in male patients with elevated Ang-2 levels. Furthermore, Ang-2 may not only be a biomarker for predicting the outcome but is likely a potent vascular hormone that contributes to the pathophysiology of vascular injury in kidney disease. Present study after independent validation may inspire the development of Ang-2 antagonists to improve outcomes in male ESRD patients.
Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämodialyse (HD) erhalten, haben nach wie vor eine geringe Lebensqualität und eine hohe Mortalität. Es werden Biomarker benötigt, die an der Verschlechterung der Lebensqualität beteiligt sind und das klinische Ergebnis bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz vorhersagen. Bei Nierenerkrankungen wurde eine abnorme Angiogenese festgestellt, die durch eine ausgewogene Störung der Expression von pro- und anti-angiogenen Faktoren gekennzeichnet ist. Angiopoietin-2 (Ang-2), einer der am besten charakterisierten vaskulären Wachstumsfaktoren, ist im Blutkreislauf von HD-Patienten in erhöhter Konzentration vorhanden und hat Berichten zufolge eine prognostische Bedeutung für die Mortalität von Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen. Zusammen mit früheren Hinweisen auf Geschlechtsunterschiede bei den aus Endothelzellen hergestellten Wachstumsfaktoren untersuchte diese Studie den prognostischen Wert von Ang-2 bei HD-Patienten und dessen Geschlechtsunterschiede. Prävalente HD-Patienten wurden rekrutiert und fünf Jahre lang nachbeobachtet, um die Gesamtmortalität zu untersuchen. Zu Beginn wurden demografische und medizinische Daten erhoben, und die zirkulierenden Ang-2-Konzentrationen wurden mit einem validierten ELISA bestimmt. Während der Nachbeobachtungszeit starben 157 der 313 Teilnehmer. Der Medianwert von Ang-2 betrug 91,20 pmol/l (Interquartilsbereich 63,35 bis 140,65 pmol/l). Die Ang-2-Konzentration war bei den Überlebenden signifikant niedriger als bei den Nicht-Überlebenden (p<0,0001), und dieser Befund war signifikant bei männlichen Patienten (p<0,0001), aber nicht bei weiblichen Patienten (p=0,249). Männliche HD-Patienten mit einem niedrigeren Ang-2-Spiegel (<111,0 pmol/l) waren mit einem Rückgang der Gesamtmortalität verbunden (p<0,0001). In multivariaten Cox-Regressionsanalysen, nach Anpassung an Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie mit Ang-2 und der Sterblichkeit in Zusammenhang stehen, war ein erhöhter Ang-2-Wert bei männlichen HD-Patienten unabhängig mit einem erhöhten Risiko für die Gesamtsterblichkeit verbunden (HR, 3,294, 95% CI, 1,768-6,138, p=0,0002 für Männer, HR, 1,084, 95% CI, 0,476-2,467, p=0,847 für Frauen). In dieser Studie wurde ein signifikanter geschlechtsspezifischer Unterschied im Zusammenhang zwischen den Ang-2-Serumspiegeln und der Gesamtmortalität bei HD-Patienten festgestellt. Das Sterberisiko war bei männlichen Patienten mit erhöhtem Ang-2-Spiegel erhöht. Außerdem könnte Ang-2 nicht nur ein Biomarker für das Ergebnis sein, sondern wahrscheinlich auch ein starkes Gefäßhormon, das zur Pathophysiologie der Gefäßschäden bei Nierenerkrankungen beiträgt. Die vorliegende Studie könnte nach unabhängiger Validierung die Entwicklung von Ang-2-Antagonisten anregen, um die Ergebnisse bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zu verbessern.
