Hintergrund: Paracetamol gilt während der gesamten Schwangerschaft als Mittel der Wahl bei Fieber und Schmerzen. Kürzlich erschienene Publikationen diskutieren ein erhöhtes Risiko für eine pränatale Verengung des Ductus arteriosus. Die Anwendung von nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID) und Metamizol wird im 3. Trimenon aufgrund der Risiken für eine pränatale Ductusverengung, fetale Nierenschädigung und Oligohydramnion nicht empfohlen. Obwohl sie dahingehend im 1. und 2. Trimenon bisher als unbedenklich gelten, ist die Sicherheit im 2. Trimenon unzureichend untersucht. Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung definierter fetotoxischer Nebenwirkungen von Paracetamol im 3. Trimenon sowie von NSAID und Metamizol im 2. und 3. Trimenon.
Methoden: Ausgewertet wurden Daten zu Schwangerschaftsverläufen, die im Zeitraum von 2008 bis 2017 am Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie erhoben wurden. Zu den pränatalen Studienendpunkten zählen die pränatale Ductusverengung, Oligohydramnion und intrauteriner Fruchttod (IUFT). Postnatale Endpunkte waren ein persistierender Ductus arteriosus, eine Trikuspidalklappeninsuffizienz, pulmonale Hypertonie sowie eine Nierenschädigung. Prospektiv erfasste Schwangerschaften mit Paracetamol-Exposition im 3. Trimenon wurden mit einer im 1. und 2. Trimenon exponierten Kohorte verglichen. Schwangere mit NSAID- oder Metamizol-Exposition im 2. oder 3. Trimenon wurden mit einer nur im 1. Trimenon exponierten Kohorte verglichen. Die Daten wurden mittels deskriptiver Statistik ausgewertet. Zusätzlich erfolgte eine separate Betrachtung retrospektiv gemeldeter Fallberichte. Ergebnisse: Im Zusammenhang mit einer Paracetamol-Exposition trat weder in der Studien- (0/604) noch in der Vergleichskohorte (0/1192) eine pränatale Ductusverengung auf. Ein Oligohydramnion wurde in der Studienkohorte bei 8/604 (1,3 %) und in der Vergleichskohorte bei 19/1192 (1,6 %) beobachtet sowie ein IUFT bei 1/604 (0,2 %) versus 4/1192 (0,3 %) Schwangerschaften. Nach NSAID- oder Metamizol-Exposition wurde in der Studien- gegenüber der Vergleichskohorte bei 5/1092 (0,5 %) versus 0/1154 Schwangerschaften eine pränatale Ductusverengung identifiziert. Bei einem Fetus trat dies im späten 2. Trimenon nach längerer NSAID-Exposition auf. In der Studienkohorte trat bei 41/1092 (3,8 %) versus 29/1154 (2,5 %) Patientinnen in der Vergleichskohorte ein Oligohydramnion auf, bei 8/1092 (0,7 %) versus 2/1154 (0,2 %) im 2. Trimenon. Ein IUFT trat bei 14/1092 (1,3 %) Fällen in der Studien- und bei 17/1154 (1,5 %) in der Vergleichskohorte auf. Schlussfolgerung: Eine Paracetamol-Exposition im 3. Trimenon scheint weder mit einer relevanten Erhöhung des Risikos für eine pränatale Ductusverengung noch für eine fetale Nierenschädigung einherzugehen. Eine NSAID- oder Metamizol-Exposition im 2. Trimenon kann potenziell zu fetotoxischen Nebenwirkungen führen, weshalb die Indikationsstellung, insbesondere bei längerer Therapiedauer, kritisch erfolgen sollte.
Background: Paracetamol is considered the drug of choice for fever and pain throughout pregnancy. Recent publications discuss an increased risk for prenatal ductus arteriosus constriction. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and metamizole is not recommended in the 3rd trimester due to the risk of prenatal ductus constriction, foetal renal impairment, and oligohydramnios. While they are considered safe during earlier pregnancy, the safety in the 2nd trimester has been insufficiently studied. Therefore, the aim of this study was to investigate defined fetotoxic side effects of paracetamol in the 3rd and of NSAID and metamizole in the 2nd and 3rd trimester of pregnancy. Methods: This work evaluated data of pregnancy outcomes collected from 2008 to 2017 at the German Pharmacovigilance and Consultation Centre for Embryonic Toxicology. Prenatal endpoints included narrowing of the ductus arteriosus, oligohydramnios, and intrauterine foetal death (IUFT). Postnatal endpoints included patent ductus arteriosus, tricuspid regurgitation, pulmonary hypertension, and neonatal renal impairment. Prospectively enrolled pregnancies with 3rd trimester paracetamol exposure were compared to a cohort exposed in the 1st and 2nd trimester. Pregnant women exposed to NSAID or metamizole in 2nd or 3rd trimester were compared with a cohort exposed only in the 1st trimester. The data were analysed using descriptive statistics. In addition, a separate review of retrospectively reported cases was performed. Results: In the paracetamol study, prenatal ductal constriction occurred in neither the study (0/604) nor the comparison cohort (0/1192). Oligohydramnios was observed in 8/604 (1.3%) cases in the study cohort and 19/1192 (1.6%) in the comparison cohort, and IUFT in 1/604 (0.2%) versus 4/1192 (0.3%) pregnancies. After NSAID or metamizole exposure, prenatal ductal constriction was diagnosed in 5/1092 (0.5%) foetuses in the study cohort versus 0/1154 in the comparison cohort. In one foetus it occurred already in the late 2nd trimester after prolonged NSAID exposure. In the study cohort, oligohydramnios was found in 41/1092 (3.8%) pregnancies versus 29/1154 (2.5%) in the comparison cohort, of which 8/1092 (0.7%) versus 2/1154 (0.2%) were observed during the 2nd trimester. IUFT occurred in 14/1092 (1.3%) pregnancies in the study versus 17/1154 (1.5%) in the comparison cohort. Conclusion: Paracetamol exposure in the 3rd trimester does not appear to cause a relevant increase in the risk of the defined fetotoxic endpoints. NSAID or metamizole exposure in the 2nd trimester can potentially lead to the defined fetotoxic side effects, which is why the indication should be made carefully, especially for prolonged use.
