Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent, chronic-inflammatory, autoimmune disease of the central nervous system (CNS). It is still uncurable and the most common cause of non-traumatic disability in early adulthood. In addition to the inflammatory component that drives demyelination, neurodegeneration with loss of axons and neurons that occurs from the onset of the disease plays an enormous role in disease progression. Evidence suggests that epigallocatechin gallate (EGCG) has anti-inflammatory, antioxidative and neuroprotective properties in vitro and in vivo. However, the proof of impact on clinical, magnetic resonance imaging (MRI) and optical coherence tomography (OCT) disease parameters in MS of humans is still lacking. The objective of this work was to assess safety and efficacy of EGCG in patients with progressive MS (PMS) without disease-modifying treatment (DMT) and in patients with relapsing-remitting MS (RRMS) add-on to glatiramer acetate (GA). Therefore, we performed two prospective, double-blind, phase II, randomized controlled trials: (1) The monocentric SUPREMES trial for patients with PMS and (2) the multicentric SUNIMS trial for patients with RRMS on GA. In SUPREMES we enrolled 61 patients (23 primary progressive MS (PPMS), 38 secondary pro-gressive MS (SPMS)) randomly assigned to receive up to 1,200 mg EGCG (n=30) or placebo (n=31) daily for 36 months with an optional open-label EGCG treatment extension (OE) of 12-month duration. The primary end point was the rate of brain atrophy, quantified as brain paren-chymal fraction (BPF). Secondary end points included additional MRI and clinical parameters and OCT parameters as an exploratory outcome. In SUNIMS we enrolled 122 patients with RRMS receiving stable GA treatment, which were randomly assigned to up to 800 mg EGCG (n=62) or placebo (n=60) for 18 months. The primary outcome was the proportion of patients without new T2 weighted (T2w) lesions on brain MRI within 18 months. Secondary end points included additional MRI and clinical parameters. Immu-nologic effects of EGCG were investigated in exploratory experiments. In both trials the primary endpoint was not met and none of the secondary MRI, OCT and clinical end points revealed group differences. Pharmacologic analysis in the SUNIMS trial revealed wide ranging EGCG plasma levels. Adverse events of EGCG in both trials were mostly mild and occurred with a similar incidence in the placebo group. One patient in each trial in the EGCG group had to stop treatment due to elevated aminotransferases (>3.5 times above upper normal limit). Conclusion: In RRMS patients on GA and PMS patients without DMT, we could not demonstrate a treatment effect of oral EGCG on MRI, clinical and OCT disease activity parameters. The treatment was safe at a daily dosage up to 1200 mg EGCG in PMS and up to 800 mg in RRMS patients. Further investigations with higher bioavailability of EGCG are necessary.
Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zent-ralen Nervensystems (ZNS). Sie ist nicht heilbar und die häufigste Ursache für nichttraumatische Behinderung im jungen Erwachsenenalter. Neben der entzündlichen Komponente, die zu Demyelinisierung von Axonen führt, trägt die Neurodegeneration mit dem Verlust von Axonen und Neuronen bereits von Beginn an zur Behinderungsprogression bei. Epigallocatechin-Gallat (EGCG) werden in vitro und in vivo entzündungshemmende, antioxidative und neuroprotektive Eigenschaften zugeschrieben. Der Nachweis eines Therapieeffektes von EGCG auf MRT- und klinische Verlaufsparameter sowie in der Optischen Kohärenztomographie (OCT) bei der MS steht noch aus. Ziel dieser Arbeit war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von EGCG bei Personen mit progredienter MS (PMS) ohne krankheitsmodifizierende Behandlung (disease modifying therapy, DMT) und bei Personen mit schubförmig remittierender MS (RRMS) unter stabiler Therapie mit Glatira-meracetat (GA) zu untersuchen. Es wurden zwei prospektive, doppelt verblindete, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien der Phase II durchgeführt: (1) Die monozentrische SUPREMES-Studie für Personen mit PMS und (2) die multizentrische SUNIMS-Studie für Personen mit RRMS unter GA. Für (1) schlossen wir 61 Personen (23 primäre PMS (PPMS), 38 sekundäre PMS (SPMS)) ein, die randomisiert bis zu 1.200 mg EGCG (n=30) oder Placebo (n=31) täglich für 36 Monate erhiel-ten, mit einer optionalen offenen Verlängerungsphase (OE) von 12 Monaten. Der primäre End-punkt war die Rate der Hirnatrophie im Vergleich zur Baseline, quantifiziert als Brain Parenchymal Fraction. In (2) untersuchten wir 122 Personen mit RRMS unter stabiler Behandlung mit GA und die rand-omisiert für 18 Monate täglich bis zu 800 mg EGCG (n=62) oder Placebo (n=60) erhielten. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Personen ohne neue T2-gewichtete (T2w) Läsionen im ze-rebralen MRT. Zu den sekundären Endpunkten in beiden Studien gehörten weitere MRT- und klinische Ver-laufsparameter sowie explorativ immunologische Effekte von EGCG bei SUNIMS und OCT-Pa-rameter bei SUPREMES. In beiden Studien wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht, und bei den sekundären MRT-, OCT- und klinischen Endpunkten keine Gruppenunterschiede festgestellt. Die pharmakologische Analyse in der SUNIMS-Studie ergab sehr unterschiedliche EGCG-Plasmaspiegel. Unerwünschte Wirkungen von EGCG waren meist leicht und ähnlich häufig wie unter Placebo. Je eine Person aus der EGCG-Gruppe in beiden Studien musste die Behandlung aufgrund erhöhter Ami-notransferasen abbrechen. Schlussfolgerung: Bei RRMS-Personen mit GA und PMS-Personen ohne DMT konnten wir keinen Behandlungseffekt von EGCG auf MRT-, OCT- und klinische Verlaufsparameter nachweisen. Die Behandlung war bei bis zu 1200 mg EGCG täglich bei PMS- und bis zu 800 mg bei RRMS-Personen sicher. Weitere Untersuchungen mit verbesserter Bioverfügbarkeit und anderem Wirkprofil sind notwendig.
