Background: Approximately 50% of patients with signs and symptoms of heart failure (HF) are suffering from diastolic dysfunction, termed heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Right ventricular (RV) dysfunction (RVD) is seen frequently (30%) in these patients and associated with poor clinical outcomes and increased mortality. Currently, there are no specific therapeutic options available addressing RVD in HF. On this account, we studied a well described small animal model of HFpEF, the ZSF-1 obese rat, to investigate a potential RV involvement and underlying pathomechanisms. Results: Echocardiographic and hemodynamic examinations confirmed the previously described HFpEF phenotype of the ZSF-1 obese rat with preserved left ventricular (LV) ejection fraction (LVEF), LV hypertrophy (increased LV mass) and diastolic dysfunction as evident by increased E/e’ ratio and LV end-diastolic filling pressures. Assessment of the RV revealed distinct changes in structure, such as an increased ventricular diameter and thickening of the free wall, and function, i.e. decreased RVEF. Analysis of Ca2+ handling and contractility in isolated RV cardiomyocytes showed distinct changes. Ca2+ transient amplitude was drastically reduced while diastolic [Ca2+]i remained normal. In addition, the frequency-dependent increase of systolic [Ca2+]i was lost. However, RV cardiomyocyte cell shortening amplitude was preserved. RV myofilament Ca2+ sensitivity was increased, which was associated with a hyperphosphorylation of S-282 of the cardiac myosin binding protein C (cMyBP-C) – a known regulator of myofilament Ca2+ sensitivity. Conclusion: RVD is present in this established rat metabolic HFpEF model in-vivo, associated with profound changes in RV cardiomyocyte Ca2+ homeostasis and increased myofilament Ca2+ sensitivity, likely due to hyperphosphorylation of the sarcomeric protein cMyBP-C.
Hintergrund: Etwa 50% aller Patienten mit klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz leiden an der sogenannten diastolischen Herzinsuffizienz bzw. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF). Im Rahmen dieser Erkrankung leiden etwa 30% der Patienten ebenfalls unter einer rechtsventrikulären Dysfunktion (RVD), die mit erhöhter Mortalität in dieser Patientengruppe assoziiert ist. Aktuell sind keine spezifischen Therapeutika für die RVD bei Herzinsuffizienz verfügbar. Aus diesem Grund haben wir ein gängiges Kleintiermodell für HFpEF, die ZSF-1 obese Ratte, auf eine potentielle RVD untersucht, um im Weiteren die zu Grunde liegenden Pathomechanismen zu evaluieren. Ergebnisse: Echokardiographische und hämodynamische Untersuchungen bestätigten den zuvor beschriebenen HFpEF Phänotyp in der ZSF-1 obese Ratte. Es zeigten sich eine erhaltene linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), LV Hypertrophie im Sinne einer gesteigerten LV Masse, sowie eine diastolische Dysfunktion, manifestiert als erhöhte E/e’ Ratio und gesteigerte LV end-diastolische Druckverhältnisse. Die Analyse des RV fand relevante, strukturelle Veränderungen im Sinne einer vergrößerten rechten Herzkammer, sowie einer verdickten freien Wand des RV, als auch funktional eine erniedrigte RVEF vor. In isolierten RV Kardiomyozyten konnten wir signifikante Änderungen in der Ca2+ Homöostase beobachten. Hierzu zählen eine stark verringerte Ca2+ Transienten-Amplitude bei erhaltener diastolischer [Ca2+]i. Die frequenzabhängige Zunahme der systolischen [Ca2+]i-Amplitude ging verloren, wobei die Kontraktilität der Kardiomyozyten erhalten blieb, woraus sich eine gesteigerte Myofilament-Ca2+-Sensitivität in den RV Kardiomyozyten der ZSF-1 obese Tiere ableitete. Dies war assoziiert mit einer Hyperphosphorylierung des kardialen Myosin-bindenden Proteins C (cMyBP-C), einem zuvor beschriebenen Regulator der Myofilament-Ca2+-Sensitiv. Schlussfolgerung: Im etablierten ZSF-1 Ratten HFpEF Model besteht eine RVD, welche mit fundamentalen Änderungen in der kardiomyozytären Ca2+-Homöostase und gesteigerte Myofilament-Ca2+-Sensitivität assoziiert ist und vermutlich durch eine Hypersphosphorylierung des cMyBP-C vermittelt wird.
