A major issue currently faced in clinical cardiology is heart failure, which comes in many clinical presentations and leads to reduced life quality, repeated hospitalizations and high mortality. Being a time-evolving pathology, a common precursor of heart failure is ventricular remodeling and hypertrophy. While undergoing pressure overload caused for example by hypertension and aortic stenosis, the myocardium undergoes molecular and cellular changes. These changes have been explored and major differences have been described between the sexes. Among other findings, men were more likely to exhibit maladaptive remodeling, characterized by excessive hypertrophy and dilatation as well as inflammatory and fibrotic changes.
In the present work, to further investigate those molecular mechanisms, gene expression was assessed in cardiomyocytes isolated from patients with aortic stenosis undergoing aortic valve replacement and showing left ventricular hypertrophy. The main hypothesis of this work was that male cardiomyocytes display higher expression of genes linked with maladaptive remodeling, hypertrophy and inflammation. It was further hypothesized that expression of inflammation-related genes in males would be linked with myocardial function as described by left ventricular ejection fraction.
From 20th March 2016 through 24th May 2017, at the German Heart Centre in Berlin, interventricular septum samples from 34 patients were collected and isolated cardiomyocytes were used for gene expression analysis. Additionally, clinical and echocardiographical data from each patient were collected pre-operationally, showing that age, body mass index, systolic and diastolic blood pressure, comorbidities, and medication were similar between the 17 male and 17 female patients. Male patients showed higher mean ± SD left ventricular end-diastolic diameter (52 ± 9 vs 45 ± 4 mm; P=0.007) and posterior wall thickness (14.2 ± 2.5 vs 12.1 ± 1.6 mm; P=0.03) but lower ejection fraction (49%±14% vs 59%±=5%; P=0.01).
As hypothesized, the expression of the majority of the selected genes was higher in the cardiomyocytes of male vs. female patients. Furthermore, a significant male-specific negative association of two inflammation-related genes (CCN2 and NFKB1) to ejection fraction (P=0.03 and P=0.02, respectively) was observed, which indicates an association between inflammatory factors and cardiac function in male patients.
These are innovative findings in human cardiomyocytes subjected to pressure overload, which help illustrate and explain the sex differences in forementioned molecular and cellular changes. Further research considering these molecular mechanisms could help understand different clinical presentations of heart failure and foremost, help develop sex-specific therapeutic approaches in early stages of remodeling.
Eine der aktuell bedeutendsten Herausforderungen der klinischen Kardiologie stellt die Herzinsuffizienz dar, die in sehr unterschiedlichen Erscheinungsformen auftritt und zu einer Reduktion der Lebensqualität, wiederholten Krankenhausaufenthalten und erhöhter Mortalität führt. Häufig beobachtete Vorstufen dieses progredienten Krankheitsbildes sind kardiales Remodeling und ventrikuläre Hypertrophie. Bei erhöhter Druckbelastung, verursacht z.B. durch arterielle Hypertonie oder eine Aortenklappenstenose, kommt es zu molekularen und zellulären Veränderungen des Myokards. In zahlreichen Studien wurden diese Veränderungen bereits untersucht und wiederholt erhebliche Geschlechterunterschiede beschrieben. Unter anderem wurde festgestellt, dass Männer häufiger maladaptives Remodeling aufweisen, gekennzeichnet durch überschießende Hypertrophie, Dilatation sowie entzündliche und fibrotische Veränderungen. Um diese molekularen Mechanismen genauer zu entschlüsseln, wurden in der dargestellten Arbeit Kardiomyozyten von Patienten*innen mit Aortenklappenstenose, die sich einem Aortenklappenersatz unterzogen und eine linksventrikuläre Hypertrophie aufwiesen, isoliert und deren Genexpression untersucht. Die Haupthypothese dieser Arbeit ist, dass männliche Patienten eine höhere Expression von Genen aufweisen, die mit maladaptivem Remodeling, Hypertrophie und Entzündung assoziiert sind. Zudem wurde hypothetisiert, dass die Expression von entzündungsbezogenen Genen bei Männern mit ihrer linksventrikulären Auswurffraktion zusammenhängt. Vom 20. März 2016 bis zum 24. Mai 2017 wurden am Deutschen Herzzentrum in Berlin interventrikuläre Septumproben von 34 Patienten*innen (17 Männer, 17 Frauen) gesammelt und Kardiomyozyten für die Genexpressionsanalyse isoliert. Zusätzlich wurden von jedem*r Patienten*in präoperativ klinische und echokardiographische Daten erfasst, die zeigten, dass Alter, Body-Mass-Index, Komorbiditäten und Medikation bei den 17 männlichen und 17 weiblichen Patienten*innen vergleichbar waren. Männliche Patienten wiesen einen höheren mittleren linksventrikulären enddiastolischen Durchmesser (52 ± 9 vs. 45 ± 4 mm; P=0,007) und eine höhere Hinterwanddicke (14,2 ± 2,5 vs. 12,1 ± 1,6 mm; P=0,03), aber eine niedrigere linksventrikuläre Auswurffraktion (49% ± 14% vs. 59% ± 5%; P=0,01) auf. Wie hypothetisiert, war die Genexpression der Mehrheit der ausgewählten Gene bei den männlichen im Vergleich zu den weiblichen Patienten*innen höher. Darüber hinaus wurde mit der verwendeten Modellierungsanalyse eine signifikante männerspezifische negative Assoziation zweier entzündungsbezogener Gene (CCN2 und NFKB1) zur Ejektionsfraktion (P=0,03 bzw. P=0,02) beobachtet, was auf eine Beziehung zwischen Entzündung und Herzfunktion bei männlichen Patienten hinweist. Dies sind neuartige Befunde in humanen drucküberlasteten Kardiomyozyten, die helfen, zuvor erwähnte molekulare und zelluläre Veränderungen zu verdeutlichen sowie deren Einfluss auf diverse klinische und funktionelle Erscheinungsformen zu verstehen. Weitere Studien, die diese Erkenntnisse einbeziehen, würden helfen, unterschiedliche zeitliche Abläufe der Herzinsuffizienz besser zu verstehen. Vor allem könnten geschlechtsspezifische Therapieansätze in frühen Stadien des Remodelings entwickelt werden, die die Prognose verbessern.
